DOELMATIGHEID EN DUURZAAMHEID

Doelmatigheid en Duurzaamheid

Dosisreductie dexamethason rondom pemetrexed: een aanbeveling

Dexamethason kan voor ernstige dosisgerelateerde bijwerkingen zorgen. De initiële dosisselectie van dexamethason is mogelijk niet optimaal gekozen in de registratiestudie en kan wellicht worden verlaagd. Het advies van de commissie Doelmatigheid en Duurzaamheid van de NVMO is daarom om de dosering dexamethason rondom pemetrexed te verlagen.

Inleiding

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 4000 patiënten behandeld met pemetrexed.¹ Pemetrexed is geregistreerd voor de behandeling van maligne pleuraal mesothelioom (MPM) en niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).² Als er bij de behandeling met pemetrexed geen dexamethason gegeven wordt krijgen 70-90 procent van de patiënten huidreacties die bij 30-40 procent ernstig verlopen (graad III/IV).^3,4 Huidreacties ten gevolge van pemetrexed kunnen zich manifesteren als pruritus, vasculitis, oedeem en ernstige reacties die lijken op toxische epidermale necrolyse.⁵ Om deze huidreacties te voorkomen dient volgens de summary of product characteristics (SmPC) dexamethason ter profylaxe te worden toegediend in een orale dosering van 4 mg tweemaal daags gedurende drie dagen (de dag voor, de dag van en de dag na de toediening van pemetrexed), wat resulteert in een totale cumulatieve dosis van 24 mg.² Het toevoegen van dexamethason ter profylaxe reduceerde het aantal allgrade huidreacties tot slechts 14 procent en het aantal graad III/ IV huidreacties tot 0,8 procent.⁶ De effectiviteit van dexamethason tegen huidreacties is daarmee aangetoond, maar de optimale dosering en toedieningsroute is onderwerp van discussie.^7-9 De dosering van dexamethason die in de SmPC aanbevolen wordt is gebaseerd op fase I1studies naar behandeling met pemetrexed, maar een onderbouwing voor deze hoge dosering ontbreekt.¹⁰ Dexamethason kan gepaard gaan met ernstige dosisgerelateerde bijwerkingen zoals hyperglykemie, immuunsuppressie en stemmings en slaapstoornissen, wat een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven.^11,12 Dit roept de vraag op of de huidige dosering dexamethason verlaagd kan worden zonder dat dit leidt tot een toename van huidreacties ten gevolge van pemetrexed.

Literatuuroverzicht effectiviteit van lagere doseringen dexamethason

In verschillende studies is onderzoek gedaan naar de optimale dosering dexamethason ter profylaxe van huidreacties ten gevolge van pemetrexed (Tabel 1). Clark et al. (2019) onderzochten in een retrospectieve cohortanalyse (n = 85) met NSCLC- en MPM-patiënten het risico op huidreacties bij pemetrexedgebruik bij een verlaagde dosering dexamethason. Zowel de interventiegroep als de controlegroep kreeg voorafgaand aan de start van pemetrexedtoediening een intraveneuze (IV) dexamethason toediening van 10 mg. De controlegroep kreeg daarnaast ook dexamethason oraal 4 mg tweemaal daags op de dag voor, de dag van en de dag na pemetrexedtoediening. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de incidentie van huidreacties (allgrade) tussen de interventiegroep en controlegroep (13,8 procent vs. 25,0 procent, p = 0,384). Ook voor graad III/IV huidreacties werd geen statistisch significant verschil gevonden (0 procent vs. 14,3 procent, p = 0,545).¹³ In een retrospectieve studie (n = 70) van Groleau et al. (2020) leek een eenmalige IV-dosering van dexamethason effectief in het voorkomen van huidreacties ten gevolge van pemetrexedgebruik bij NSCLC-patiënten. Hierin kreeg de interventiegroep een dexamethason toediening van 20 mg IV, terwijl de controlegroep het reguliere driedaagse orale dexamethasonschema kreeg. Er bleek geen statistisch significant verschil in de incidentie van huidreacties (allgrade) tussen respectievelijk de interventiegroep en de controlegroep (23,1 procent vs. 16,1 procent, p = 0,56) en geen van de patiënten kreeg een graad III/IV huidreactie. Hieruit concludeerden de onderzoekers dat deze eenmalige dexamethason toediening van 20 mg IV even effectief is in het voorkomen van huidreacties ten gevolge van pemetrexed als het reguliere dexamethasonschema.7 Sakurada et al. (2022) voerden een singlearm fase IIstudie (n = 24) uit bij pemetrexednaïeve MPM- of NSCLC-patiënten.

Op de dag van pemetrexedtoediening kregen zij 9,9 mg dexamethason IV (bij pemetrexed i.c.m. carboplatine) of 6,6 mg dexamethason IV (bij pemetrexed zonder carboplatine) toegediend. Daarnaast kregen ze van dag 2 tot en met dag 6 na de pemetrexedtoediening dagelijks nog oraal 2 mg dexamethason. Dit resulteerde in een lagere cumulatieve dexamethasondosering van 19,9 mg of 16,6 mg ten opzichte van een reguliere cumulatieve dosering van 24 mg. Bij 4 van de 24 (16,7 procent) patiënten trad binnen 3 weken een huidreactie (allgrade) op (95%-BI: 4,7 37,4) en geen van de patiënten kreeg een graad III/IV huidreactie. Op basis van deze bevindingen en de incidentie van huidreacties zoals beschreven in de literatuur concludeerden de onderzoekers dat deze lagere dosering dexamethason niet leidde tot een hogere incidentie van huidreacties ten gevolge van pemetrexed.¹⁴ Ten slotte onderzochten Elsoueidi et al. (2016) in een kleine retrospectieve studie (n = 14) bij NSCLC-patiënten het effect van een eenmalige dosering van 20 mg dexamethason 30 minuten voorafgaand aan pemetrexedtoediening ter profylaxe van huidreacties. In deze studie kregen 8 patiënten dexamethason oraal en 6 patiënten dexamethason IV, waarna geen van hen een huidreactie kreeg. Op basis van deze resultaten concludeerden de onderzoekers dat een eenmalige dosering van 20 mg dexamethason niet zorgt voor een verhoogd risico op huidreacties bij pemetrexedgebruikers.¹⁵

Discussie

Op dit moment zijn de resultaten van een beperkt aantal studies beschikbaar naar alternatieve dexamethasondoseringen rondom pemetrexed. In deze studies werd een eenmalige intraveneuze toediening van 10 mg of 20 mg gehanteerd. De laagst beschreven dosering is een eenmalige intraveneuze toediening van 10 mg op de dag van pemetrexedtoediening.¹³Ook is er een single-arm trial waarin op de dag van pemetrexedtoediening (dag 0) eenmalig IV 9,9 mg (bij pemetrexed i.c.m. carboplatine) of 6,6 mg (bij pemetrexed zonder carboplatine) wordt gegeven, met daarna op dag 2 t/m 6: oraal 1 d.d. 2 mg.¹⁴ Gezien het ontbreken van bewijs voor de hoge dosering dexamethason en de ernstige bijwerkingen die hiermee gepaard kunnen gaan, adviseert de commissie de dosering van dexamethason rondom pemetrexed te verlagen. Orale toediening van dexamethason heeft de voorkeur vanwege de lagere kosten en duurzaamheidsvoordelen ten opzichte van IV dexamethason, zonder verschil in effectiviteit. De commissie heeft een expertgroep, bestaande uit 6 longartsen met aandachtsgebied longkanker, geconsulteerd. Zij konden zich vinden in dit advies. Op basis van bovengenoemde studies en deze expert opinion is de commissie tot het advies gekomen de dosering dexamethason te verlagen naar een eenmalige orale dosis van 8 mg voorafgaand aan de behandeling met pemetrexed mits er geen andere matig tot hoogemetogene oncolytica zoals carboplatine gelijktijdig gegeven worden.

Referentie(s)

Dutch Hospital Data (DHD). Drug monitor. gmm.dhd.nl [Accessed 20-02-2024].
Geneesmiddeleninformatiebank. Pemetrexed [SmPC]. https://geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h125258_smpc.pdf [Accessed 20-02-2024]
Rusthoven JJ, Eisenhauer E, Butts C, et al. Multitargeted antifolate LY231514 as firstline chemotherapy for patients with advanced nonsmallcell lung cancer: a phase II study. J Clin Oncol 1999;17(4):1194 9.
Clarke, S.J., et al. Phase II trial of pemetrexed disodium (ALIMTA, LY231514) in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2002;13(5):737-41.
Pierard-Franchimont, C., et al. Revisiting cutaneous adverse reactions to pemetrexed. Oncol Lett 2011;2(5):769-72.
Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmallcell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2023;41(15):2682-90.
Groleau, A. and J. Cote. Comparison between two premedication regimens of dexamethasone before a pemetrexed-based chemotherapy: A singlecenter experience study. J Oncol Pharm Pract 2020;26(3):612-8.
Sakurada, T., et al. Pemetrexedinduced rash may be prevented by supplementary corticosteroids. Biol Pharm Bull 2015;38(11):1752-6..
de Rouw, N., et al., Mechanisms, management and prevention of pemetrexedrelated toxicity. Drug Saf 2021;44(12):1271-81.
Rinaldi, D.A., et al. A phase I evaluation of multitargeted antifolate (MTA, LY231514), administered every 21 days, utilizing the modified continual reassessment method for dose escalation. Cancer Chemother Pharmacol, 1999;44(5):372-80.
Vardy, J., et al., Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer 2006;94(7):1011-5.
Fardet, L., et al., Corticosteroidinduced adverse events in adults: frequency, screening and prevention. Drug Saf 2007;30(10):861-81.
Clark, S.K. and L.M. Anselmo. Incidence of cutaneous reactions with pemetrexed: Comparison of patients who received three days of oral dexamethasone twice daily to patients who did not. J Oncol Pharm Pract 2019;25(7):1645-50.
Sakurada, T., et al., Prevention of pemetrexedinduced rash using lowdose corticosteroids: a phase II study. Oncologist, 2022;27(7):e554e560.
Elsoueidi, R., et al., Single-dose dexamethasone for the prevention of pemetrexed associated cutaneous adverse reactions. J Oncol Pharm Pract 2016;22(2):271-4.

Hydreren bij cisplatine kan korter

De aanbeveling is in de tabel weergegeven. Er is onderscheid gemaakt tussen 3 doseerranges en er zijn aparte adviezen voor hoofd-halstumoren.

De NVMO-commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid doet een aantal aanbevelingen om het hydratieschema bij cisplatine te standaardiseren. Het doel hiervan is tijdsbesparing, zonder daarbij het risico op nefrotoxiciteit te vergroten.

Inleiding

Cisplatine wordt voor een breed scala aan maligniteiten ingezet. De meest voorkomende dosis-limiterende toxiciteit is nefrotoxiciteit, zich uitend in stijging van het serumcreatinine en elektrolytenstoornissen als hypomagnesiëmie en hypokaliaemie. Door hydratie voor en na de toediening van cisplatine wordt een voldoende hoge urineproductie in stand gehouden waardoor het risico op nefrotoxiciteit gereduceerd wordt. Zowel op nationaal als Europees en mondiaal niveau zijn hydratieschema’s bij cisplatine niet gestandaardiseerd. Wanneer een trial met cisplatine wordt uitgevoerd wordt vrijwel altijd geadviseerd het hydratieschema volgens huisprotocol uit te voeren. De basis en aanleiding voor onderstaand cisplatinehydratieadvies is de recent verschenen systematische review in The Oncologist van Nederlandse bodem.¹

Duur en volume hydratieschema

Er zijn veel studies gepubliceerd naar de duur en/of het volume van hydratieschema’s en de kans op nefrotoxiciteit. In de meeste studies werden meer variabelen dan duur en volume onderzocht. In de Nederlandse retrospectieve cohortstudie bij niet-kleincellige longkankerpatiënten van Niggebrugge-Mentink et al² is de bias beperkt gezien bij selectie rekening is gehouden met belangrijke variabelen. Deze studie liet minder nefrotoxiciteit zien bij toepassing van een kort hydratieschema (1 L infuusvloeistof in 2 uur + cisplatine in 1 L infuusvloeistof + 1 L infuusvloeistof in 2 uur). Prehydratie met 1 L natriumchloride (NaCl) 0,9% in 1 uur heeft in 2 studies onder concurrent radiotherapie niet-kleincellig longkankerpatiënten laten zien dat in de prehydratiegroep de nierfunctie minder verslechterde.^3,4 Ondanks de grote verschillen is op basis van systematische review te concluderen dat een kort schema veilig is of zelfs veiliger is dan een lang hydratieschema.¹

Er is nog onvoldoende onderzoek om de prehydratie om te zetten naar orale toediening.¹

Samenstelling van hydratievloeistof

Er zijn geen vergelijkende studies met hydratie met NaCl 0,9% en glucose bevattende infusievloeistoffen. Summary of Product Characteristics (SmPC)⁵ en European Society of Clinical Pharmacy (ESCP)6 adviseren NaCl 0,9% toe te passen bij hydratie.

Hypomagnesiemie treedt volgens de SmPC op bij 1-10 procent na cisplatinebehandeling. Alle studies met magnesiumsuppletie lieten zien dat toevoeging van magnesium een significant verlagend effect had op de incidentie van nefrotoxiciteit. Er was geen significant verschil met hoeveelheden van 8 mEq (97 mg)* tot en met 20 mEq (243 mg) magnesium per cisplatinetoediening. Er werd veelal magnesiumsulfaat (MgSO4) gebruikt.⁷

Hypokaliëmie treedt conform de SmPC ook bij 1-10 procent van de patiënten op na cisplatinebehandeling. Op basis van de gevonden literatuur valt niet te concluderen of kaliumsuppletie invloed heeft op incidentie van nefrotoxiciteit. Omdat hypokaliëmie gezien wordt, wordt veelal suppletie gegeven met als doel dit te voorkomen. Doseringen toegepast in studies varieerden, en bevatten 10 mmol tot 80 mmol kaliumchloride (KCl) per cisplatinetoediening.¹

* Magnesiumsulfaat-7-water bevat 99 mg (= 4,06 mmol) magnesium per g.

Diuretica

Diuretica zouden de eliminatie van cisplatine kunnen versnellen waardoor er minder nefrotoxiciteit zou optreden.¹ In een meta-analyse werd geconcludeerd dat mannitol veilig is en effectief om cisplatine geïnduceerde nefrotoxiciteit (met name graad 3) te voorkomen.⁸ Uit een recente studie die furosemide vergeleek met mannitol blijkt geen significant verschil in creatininestijging.⁹ Er kan overwogen worden om mannitol toe te voegen bij hoge doses (≥ 100 mg/m2) cisplatine. Uit praktisch oogpunt en op basis van brede ervaring met furosemide heeft het de voorkeur om dit middel laagdrempelig toe te passen, hetzij standaard, hetzij na gewichtstoename door de hydratievloeistof.

Infuussnelheid cisplatine

De SmPC geeft een lange infusieduur van 6-8 uur aan, maar veel ziekenhuizen dienen dit toe in 2-3 uur (en lage doses nog korter.⁵ Farmacokinetiekstudies vinden een correlatie tussen topspiegel en nefrotoxiciteit. Er zijn onderzoeken gedaan waarbij cisplatine werd toegediend gedurende 1 uur.^10,11 De nefrotoxiciteit vertoonde geen significant verschil in vergelijking met een infusietijd van 3 uur,¹⁰ maar misselijkheid en braken lijken vaker op te treden bij hogere infusiesnelheid (1 vs. 8 uur).¹¹ Er kan geen uitspraak worden gedaan over de optimale infusietijd.

Aanbeveling hydratieschema bij cisplatine

Dosering cisplatine	Duur + volume prehydratie	Duur + volume posthydratie	Overig
6 mg/m²	1 L NaCl 0,9% in 1 uur	-	-
> 6 mg/m² en < 100 mg/m²	1 L HF in 2 uur	1L HF in 2 uur, indien cisplatine in 1000 ml #	laagdrempelig furosemide ^$
Hoofd-halstumoren * > 6 mg/ m² en < 100 mg/m²	1 L HF in 2 uur + 1 L NaCl 0,9% extra	1 L HF in 2 uur, indien cisplatine in 1000 ml #	laagdrempelig furosemide ^$
≥ 100 mg/m² ^	1 L HF in 2 uur + 1 L NaCl 0,9% extra	2 L HF in 4 uur	laagdrempelig furosemide ^$

HF: hydratievloeistof, geharmoniseerde samenstelling: 1 L NaCl 0,9% + 1,5 g MgSO4 + 10 mmol KCl
Bandbreedte bij afwijken: 1 L NaCl 0,9% + 1-2,5 g MgSO4 + ≤ 20 mmol KCl
NaCl: natriumchloride; MgSO4: magnesiumsulfaat; KCl: kaliumchloride

* Hoofd-halspatiënten zijn vaak slechter gehydreerd, derhalve pragmatisch meer vloeistof toedienen
# Voorkeur om cisplatine in 1 L te geven. Indien cisplatine in 500 ml, compenseer met extra vocht
$ Bijvoorbeeld: furosemide toepassen bij overvulling (+ 2-3 kg t.o.v. startgewicht 20 mg furosemide oraal, + > 3-5 kg t.o.v. startgewicht 40 mg furosemide oraal; wegen tijdens posthydratie of erna)

Aanbeveling

De aanbeveling is in de tabel weergegeven. Er is onderscheid gemaakt tussen 3 doseerranges en er zijn aparte adviezen voor hoofd-halstumoren. Vanwege zeer beperkt onderzoek naar continue cisplatine-infusie (bijvoorbeeld R-DHAP) is deze groep uitgesloten van het advies. Bij evidente dehydratie moet overwogen worden om meer prehydratie toe te passen. Adviseer patiënten rondom de toediening voldoende te drinken.

Met betrekking tot de hydratievloeistof wordt een geharmoniseerde samenstelling geadviseerd: 1 L NaCl 0,9% + 1,5 g MgSO4 + 10 mmol KCl. De bandbreedte bij afwijken hiervan is: 1 L NaCl 0,9% + 1-2,5 g MgSO⁴ + ≤ 20 mmol KCl. Nederlandse grootbereiders zijn op de hoogte gebracht en hebben geen bezwaar tegen deze samenstelling. Gebruik bij prehydratie en posthydratie dezelfde infuusvloeistof. Furosemide (standaard of op basis van gewichtstoename) wordt toegepast bij alle doseringen van cisplatine. Er kan overwogen worden om mannitol toe te voegen bij hoge doses (≥ 100 mg/m²) cisplatine.

Dit advies is tot stand gekomen met medewerking van Kelly Niggebrugge-Mentink, ziekenhuisapotheker HagaZiekenhuis.

Dexamethason bij docetaxel, kan het minder?

De commissie adviseert op basis van expert opinion-/best practice-gegevens de dosering van dexamethason bij docetaxel-behandelingen te verlagen naar de laagst onderzochte variant. Op basis van de beschreven literatuur is 8 mg eenmalig een veilige dosering.

Inleiding

Jaarlijks ondergaan ongeveer 4.500 patiënten in Nederland een behandeling met docetaxel voor diverse soorten tumoren.¹ Dexamethason, een krachtig corticosteroïd, wordt rondom deze behandeling toegediend om de kans op docetaxelgerelateerde bijwerkingen zoals hypersensitiviteitsreacties (HSR’s) en vochtretentie te verminderen. De bijsluitertekst adviseert voor de behandeling van borst-, niet-kleincellig long-, maag- en hoofd-halskanker een dosering van 16 mg dexamethason per dag (8 mg tweemaal daags) gedurende drie dagen, te beginnen een dag vóór de docetaxelbehandeling (totaal 48 mg dexamethason per kuur, waarbij er soms ook sprake is van wekelijkse kuren). Bij prostaatkanker, waarbij ook prednison of prednisolon wordt gebruikt, is de aanbevolen dosis voor premedicatie 8 mg dexamethason oraal, in te nemen 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel (totaal 24 mg dexamethason per kuur).²

De optimale dosering van dexamethason is al jaren een onderwerp van discussie, vooral vanwege het beperkte bewijs voor de huidige hoge doseringen.³ Hoge doses dexamethason kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals hyperglycemie, immuunsuppressie met verhoogde infectiegevoeligheid, stemmings- en slaapstoornissen en gewichtstoename, die de kwaliteit van leven van patiënten negatief kunnen beïnvloeden.⁴ Dit roept de vraag op of de huidige hoge doseringen van dexamethason gereduceerd kunnen worden voor betere uitkomsten met betrekking tot kwaliteit van leven, zonder toename van bijwerkingen als HSR en vochtretentie.

Studie	Type studie	Studiepopulatie	Dosering dexamethason	Uitkomsten (controle vs. experimenteel)
Kang et al. (2017)	retrospectief (n = 206)	docetaxel mono- en combinatietherapie bij long-, slokdarm- en borstkanker	controlegroep: 10 mg IV + 4 mg oraal 2x/dag voor 2 dagen; experimenteel: 10 mg IV eenmalig	HSR: 8,3% vs. 8,2% (p = 0,998); vochtretentie: 0,9% vs. 0% (p = 0,344); infecties: 23,9% vs. 11,3% (OR = 0,408, p = 0,020)
Lansinger et al. (2021)	retrospectief (n = 3181)	patiënten behandeld met taxanen (paclitaxel en docetaxel)	variërend (intraveneus of oraal, 0 tot > 20 mg)	geen verband tussen dosering/ toedieningsroute van dexamethason en HSR
Zhang et al. (2021)	RCT (n = 162)	25 mg/m2 of driewekelijks 75 mg/m2 docetaxel (tumortype niet gespecificeerd)	controlegroep: 8 mg 2x/ dag voor 3 dagen; experimenteel: 4,5 mg 2x/dag voor 3 dagen	HSR’s 9,7% vs. 11,1%; vochtretentie 14,3% vs. 10,1% wekelijks en 11,1% vs. 4,5% driewekelijks; misselijkheid: 22,9% vs. 27,5% wekelijks, 27,8% vs. 22,7% driewekelijks
Chen et al. (2016)	observationeel (n = 336)	hoofd-halstumoren, behandeling met docetaxel in combinatie met cisplatin en fluorouracil	variërende doseringen geobserveerd: 45 mg (n = 30), 32 mg (n = 20), 16 mg (n = 20) en 11 mg (n = 266)	HSR-graad ≥ 3: 3/266 (1,1%) in 11 mg-groep, geen HSR’s in andere dosisgroepen. oedeem graad ≥ 3: 1/30, 0/20, 1/20, 4/266 in 45 mg, 32 mg, 16 mg, 11 mg-groepen
Luchtenberg et al. (2023)	dosis-de-escalatie fase I-studie (n = 39)	patiënten met prostaat- of borstkanker	minimaal toegepaste doseringen prostaatkanker: 4 mg eenmalig; borstkanker: 4 mg – 8 mg – 4 mg eenmaal daags voor 3 dagen	geen graad III/IV vochtretentie of HSR; 2,6% graad 1 HSR; 15,4% met graad I of II oedeem; misselijkheid: 5/12, 5/13, 2/14 patiënten in dosiscohort 1, 2, 3 respectievelijk; geen verschillen in QoL tussen cohorten

Literatuuroverzicht effectiviteit van lagere dexamethason doseringen

Verschillende studies suggereren dat lagere doseringen dexamethason mogelijk even effectief zijn als hogere doseringen in het voorkomen van docetaxelgerelateerde HSR’s en vochtretentie (zie tabel). Kang et al. (2017) onderzochten dit in een retrospectieve studie (n = 206) door twee doseerschema’s van dexamethason te vergelijken bij patiënten met long-, slokdarm- en borstkanker die werden behandeld met docetaxel monotherapie of combinatietherapie. De controlegroep kreeg 10 mg dexamethason intraveneus, gevolgd door oraal 4 mg tweemaal daags gedurende twee dagen, terwijl de experimentele groep een enkele intraveneuze dosis van 10 mg ontving.

Beide groepen toonden een vergelijkbare incidentie van vochtretentie (0,9 procent vs. 0) en HSR’s (8,3 procent vs. 8,2 procent) en er was een significant lagere incidentie van infecties bij de groep met de lagere totaaldosis dexamethason (p = 0,020, OR = 0,408, 95%-BI: 0,0190-0,0879).⁵ Lansinger et al. (2021) keken in een omvangrijke retrospectieve analyse (n = 3181) naar de relatie tussen de toedienroute en dosering dexamethason en het optreden van HSR’s bij taxanen (zowel paclitaxel als docetaxel). In deze studie werd geen verband gevonden tussen de dosering en toedieningsroute van dexamethason en het optreden van HSR’s bij docetaxel (n = 1381). Op basis hiervan stellen de auteurs dat doseringen boven een eenmalige dosis van 10 mg (intraveneus of oraal) geen meerwaarde lijken te hebben.⁶

Ook in een RCT (n = 162) van Zhang et al. (2021) leek een lagere dosering dexamethason even effectief als een hogere dosis in het voorkomen van HSR’s en docetaxelgerelateerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met wekelijks 25 mg/ m² of driewekelijks 75 mg/m² docetaxel. In deze studie kreeg de experimentele groep eenmaal daags 4,5 mg oraal dexamethason en de controlegroep tweemaal daags 8 mg oraal, beide gedurende drie dagen. Hier werd geen significant verschil in het optreden van de HSR’s gevonden (11,1 procent vs. 9,7 procent). Tevens waren er geen significante verschillen in het optreden van andere bijwerkingen, zoals vochtretentie en misselijkheid (zie tabel).⁷ In de retrospectieve studie van Chen et al. (2016) (n = 336) is de effectiviteit en veiligheid van verschillende doseringen dexamethason onderzocht bij patiënten met hoofd-halstumoren die werden behandeld met een combinatie van docetaxel en cisplatin, waarbij in sommige gevallen ook fluorouracil werd toegevoegd. De totale doseringen dexamethason per kuur varieerden van 45 mg (n = 30), 32 mg (n = 20), 16 mg (n = 20) tot 11 mg (n = 266). De studie toonde dat HSR’s graad ≥ 3 zeldzaam waren, met slechts 3 optredens (1,1 procent) in de 11 mg-groep en geen in de hogere dosisgroepen. Het optreden van oedeem graad ≥ 3 was 1/30 in de 45 mg-groep, geen in de 32 mg-groep, 1/20 in de 16 mg-groep en 4/266 in de 11 mg-groep.⁸

Tot slot onderzochten Luchtenberg et al. (2023) in Nederland het effect van het verlagen van de dosering dexamethason bij docetaxel in een dosis-de-escalatie fase I-studie bij 39 patiënten met prostaat- of borstkanker. In opvolgende cohorten werd een afnemende dosering dexamethason toegediend. Indien er geen graad III/IV HSR of vochtretentie optrad bij 6 patiënten binnen 1 cohort, werden de volgende patiënten in het volgende cohort behandeld met een lager dosisniveau van dexamethason. Bij patiënten met prostaatkanker (n = 25) werd de dosering van dexamethason verlaagd naar een eenmalige dosis van 4 mg op de dag van docetaxel toediening; bij patiënten met borstkanker (n = 14) werd de dosering verlaagd van 3 dagen tweemaal daags 8 mg naar een schema van 3 dagen met respectievelijk 4 mg – 8 mg – 4 mg eenmaal daags, waarna geen verdere verlaging werd getest. Geen van de 39 patiënten ontwikkelde ernstige graad III/ IV vochtretentie of HSR. Eén patiënt (2,6 procent) had een graad 1 HSR, en er waren 6 patiënten (15,4 procent) met graad I of II oedeem.³

Huidige praktijk

In Nederlandse ziekenhuizen bestaan aanzienlijke variaties in de gehanteerde dexamethason doseringen rondom docetaxel behandelingen. Sommige centra, zoals het Màxima Medisch Centrum en Isala Zwolle, hanteren al een lagere eenmalige dosering van 4 mg dexamethason oraal, toegediend minimaal 30 minuten voor de docetaxel behandeling. Volgens dit protocol zijn in deze centra al enkele honderden patiënten zonder problemen behandeld, waarbij de perceptie is dat de patiënten minder bijwerkingen ervaren zonder toename van HSR en oedeem.

Aanbeveling

De commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid van de NVMO adviseert de dosering van dexamethason rondom docetaxel-behandelingen te herzien, gezien de bijwerkingen en het ontbreken van overtuigend bewijs van huidige hoge doseringen dexamethason. Hoewel er maar een beperkt aantal studies beschikbaar is en er een gebrek is aan uitgebreide RCT’s over dit onderwerp, wijst de bestaande literatuur en de praktijkervaringen in 2 grote ziekenhuizen in Nederland erop dat een lagere dosis dexamethason veilig en effectief kan zijn. Er is geen eenduidige voorkeursdosering te benoemen.

Gezien het ontbreken van bewijs voor de hoge dosering dexamethason en de ernstige bijwerkingen hiervan, in combinatie met de bovengenoemde studies en ruime praktijkervaring, adviseert de commissie op basis van expert opinion-/best practice-gegevens de dosering van dexamethason bij docetaxel-behandelingen te verlagen naar de laagst onderzochte variant. Op basis van de beschreven literatuur is 8 mg eenmalig een veilige dosering. Op basis van praktijkervaring kan zelfs worden volstaan met een eenmalige orale dosis van 4 mg, toegediend minimaal 30 minuten voor de behandeling met docetaxel mits er geen andere hoog emetogene oncolytica zoals cisplatine gelijktijdig gegeven worden.

Referentie(s)

Drug Monitor, Dutch Hospital Data (DHD). gmm.dhd.nl (geraadpleegd december 2023).
Docetaxel [SmPC]. Geneesmiddeleninformatiebank. Beschikbaar via: geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h128838_smpc.pdf.
Lugtenberg RT, de Groot S, Houtsma D, et al. Phase 1 study to evaluate the safety of reducing the prophylactic dose of dexamethasone around docetaxel infusion in patients with prostate and breast cancer. Cancers (Basel). 2023;15(6).
Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
Kang RY, Yoo KS, Han HJ, et al. Evaluation of the effects and adverse drug reactions of low-dose dexamethasone premedication with weekly docetaxel. Support Care Cancer. 2017;25(2):429-37.
Lansinger OM, Biedermann S, He Z, Colevas AD. Do Steroids Matter? A retrospective review of premedication for taxane chemotherapy and hypersensitivity reactions. J Clin Oncol. 2021;39(32):3583-90.
Zhang M, Chen Z, Yang Y, et al. Pretreatment with different doses of dexamethasone in the prevention of docetaxel-induced hypersensitivity. Pak J Pharm Sci. 2017;30(1):61-5.
hen NX, Zhao FF, Yan F, Zhang XX. Safe dose reduction of steroid premedication for docetaxel in head and neck neoplasm treatment. Acta Otolaryngol. 2016;136(2):177-80.

Behandeling met cetuximab, ga over op tweewekelijkse toedieningen

Cetuximab kan, onafhankelijk van de indicatie, 1 keer per 2 weken 500 mg/m2 worden toegediend, wat het aantal bezoeken van deze patiënten aan de dagbehandeling halveert.

Inleiding

Cetuximab is een antilichaam dat is gericht tegen het extracellulaire domein van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en zo activering van de receptor blokkeert. Remmers van de EGFR hebben aangetoonde activiteit bij de behandeling van patiënten met een gevorderd linkszijdig colorectaal carcinoom met een KRAS wildtype, in combinatie met een MEK-remmer bij het gevorderd colorectaal carcinoom met een BRAF-V600E-mutatie en bij de behandeling van gerecidiveerd en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied.(1,2,3) De huidige (Europese) registratietekst van cetuximab meldt een wekelijkse dosering van 250 mg/m2. De FDA heeft in 2021 echter het label aangepast, waarbij een tweewekelijkse dosering van 500 mg/m2 gelijkwaardig is aan een wekelijkse dosering van 250 mg/m. (2,4)

Onderbouwing

In een studie van Kasper et al., gepubliceerd in 2021, werd bij 1317 patiënten met een RAS wildtype colorectaal carcinoom die eerstelijnsbehandeling met cetuximab ondergingen, aangetoond dat tweewekelijks doseren niet inferieur is aan wekelijks doseren.(5) Een studie van Tabernero et al. geeft aan dat er vanuit farmacokinetiek en farmacodynamiek voldoende bewijs is om tweewekelijks te doseren. Uit deze studie blijkt dat de steady-state van een tweewekelijkse dosering van 500 mg/m2 een gelijke blootstelling (AUC) geeft als twee wekelijkse doseringen van 250 mg/ m2. De minimale plasmaconcentraties waren in de tweewekelijkse dosering van 500 mg/m2 voldoende hoog. Ook was er geen verschil in de farmacodynamiek tussen wekelijks en tweewekelijks doseren in de mate van remming van de EGFR signal transduction.(6) Een recente meta-analyse van 1164 patiënten behandeld in 7 studies laat geen significante verschillen zien in effectiviteit en veiligheid van tweewekelijks versus wekelijks doseren van cetuximab bij patiënten met een KRAS wildtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom.(7)

Conclusie

Op basis van farmacodynamiek en farmocokinetiek en uitkomstenonderzoek is een cetuximabdosering van 500 mg/m2 per twee weken gelijkwaardig aan 250 mg/ m2 per week. De FDA heeft het label reeds aangepast. Dit doseerschema levert een doelmatigheidsslag op met behoud van uitkomsten. In het kader van doelmatigheid en patiëntvriendelijkheid verdient het de aanbeveling om cetuximab onderhoudsdoseringen eens per 2 weken te doseren (500 mg/m2) in plaats van 250 mg/m2 wekelijks.

Met dank aan dr. M.P.H. van den Broek, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein/Utrecht.

Referenties

Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-45.
Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 2019;381(17):1632-43.
Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11):1116-27.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/125084s277s280lbl.pdf
Kasper et al. Noninferiority of cetuximab every-2-weeks versus standard once-weekly administration schedule for the first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:291-301.
Tabernero et al. Administration of cetuximab every 2 weeks in the treatment of metastatic colorectal cancer: an effective, more convenient alternative to weekly administration? Oncologist. 2008 Feb;13(2):113-9.
Parikh et al. Efficacy and safety of cetuximab dosing (biweekly vs weekly) in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: A metaanalysis. Oncologist. 2022 May 6;27(5):371-9.

Ejectiefractiebepaling, kan het minder?

Inleiding

Patiënten met een HER2-positieve gemetastaseerde maligniteit komen in aanmerking voor systemische behandeling met anti-HER2-therapie, voornamelijk trastuzumab. Anti-HER2-behandeling heeft met name bij patiënten met mammacarcinoom geleid tot een significante en betekenisvolle overlevingswinst.(1)

De mediane overall survival van deze patiënten bedraagt inmiddels meer dan 5 jaar.(2) Een belangrijke bijwerking van de behandeling met trastuzumab is een daling van de hartpompfunctie. Deze is meestal reversibel en wordt met name gezien bij gelijktijdige of recente behandeling met anthracyclines of in geval van bekende cardiovasculaire morbiditeit.(1,3) Landelijke en internationale richtlijnen adviseren tijdens behandeling met trastuzumab iedere drie maanden controle van de ejectiefractie met MUGA of echografie.(5-8,15,16) De kosten hiervan zijn respectievelijk rond de 340 en 205 euro (passantentarief). In de klinische praktijk is symptomatisch hartfalen en/of klinisch relevante afname van de ejectiefractie echter zeldzaam, zeker zonder recente behandeling met anthracyclines, zoals tijdens langdurigere behandeling in de gemetastaseerde setting.

Vraag

Kan de routinematige bepaling van de ejectiefractie veilig achterwege worden gelaten bij patiënten met een HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom, die worden behandeld met trastuzumab of een trastuzumab-antibody-drug conjugate?

Doel

Het verminderen van het aantal onderzoeken om de ejectiefractie te bepalen met daardoor afname van zorgconsumptie, kostenbesparing en tijdswinst voor de patiënt. Het achterwege laten van MUGA-scans vermindert daarnaast de milieubelasting en de aanspraak op schaarse nucleotiden.

Literatuur

In een meta-analyse van individuele patiëntdata uit drie landmark trials met trastuzumab in de adjuvante setting was de incidentie van trastuzumabgerelateerde cardiotoxiciteit 11 procent. Dit betrof voornamelijk asymptomatische milde afname van LVEF (9 procent).(3) Baseline LVEF < 60 procent, BMI > 25, leeftijd > 60 en hypertensie verhoogden het risico. Ook gelijktijdige of recente behandeling met een anthracycline en eerdere radiotherapie verhoogden het risico op trastuzumabgerelateerde cardiotoxiciteit.(8)

De cardiotoxiciteit van trastuzumab is met conservatieve maatregelen vaak reversibel(3) en bij 62-88 procent van de patiënten met LVEF-daling kan trastuzumab na een onderbreking opnieuw gegeven worden, zonder dat de ejectiefractie opnieuw verslechtert.(9,10,11) Er zijn geen data die aantonen dat vroege interventie symptomatisch hartfalen voorkomt.(13) Verder onderzoek hiernaar is gaande.(12,14) Een Nederlandse cohortstudie bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde ziekte liet zien dat de incidentie van LVEF-daling het hoogst is in de eerste twee jaar van behandeling.(10) Deze studie identificeerde eveneens risicofactoren voor LVEF-daling, die grotendeels overeenkwamen met de meta-analyse in adjuvante setting (baseline LVEF < 60 procent, eerdere cardiale klachten/ symptomen, roken). Hierop baseerden Bouwer et al hun overweging dat cardiale monitoring tijdens langdurig gebruik van trastuzumab achterwege kan worden gelaten bij niet-rokende patiënten zonder cardiotoxiciteit tijdens eerdere adjuvante therapie met trastuzumab en een baseline LVEF³ 60 procent.
Bij een groot deel van de patiënten bij wie de ejectiefractie verlaagd was kon de behandeling met trastuzumab alsnog gecontinueerd worden.(10,11) Een andere Nederlandse cohortstudie toonde aan dat bij patiënten met een verlaagde ejectiefractie voor start (40 50 procent), ontwikkeling van ernstige cardiotoxiciteit (gedefinieerd als een afname van de LVEF naar < 40 procent) optrad in 35 procent en grotendeels reversibel was met cardioprotectieve medicatie.(11)

De huidige richtlijnen geven veel ruimte voor individualisering van cardiale monitoring in de gemetastaseerde setting bij patiënten die behandeld worden met trastuzumab in gemetastaseerde setting. Volgens de Nederlandse richtlijn kan anti-HER2-behandeling worden gecontinueerd zolang deze qua toxiciteit acceptabel is. Of daarbij de cardiale toxiciteit klinisch of middels ejectiefractie wordt vastgesteld, wordt niet benoemd.(4) De ESMO-richtlijn adviseert evaluatie van cardiale toxiciteit met lichamelijk onderzoek, biomarkers en/of beeldvorming. De frequentie van evaluatie wordt niet gespecificeerd en continueren wordt als mogelijkheid gezien bij asymptomatische patiënten.(5) De NCRI adviseert controle gedurende de eerste acht maanden en nadien monitoring ter beoordeling van de arts in overleg met patiënt. Ook hier wordt de wijze van monitoring niet gespecificeerd.6 De ASCO-richtlijn ten slotte geeft aan dat er weinig evidence is voor een advies. Echografie kan overwogen worden. Patiëntkenmerken en klinische beoordeling bepalen of en hoe vaak onderzoek moet plaatsvinden.(7)

Advies

Routinematige controle van de ejectiefractie bij patiënten met HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom tijdens behandeling met trastuzumab of trastuzumab-ADC is op basis van de lage incidentie van klinisch relevante cardiale toxiciteit en reversibiliteit na staken van behandeling, niet aangewezen. De belangrijke bijdrage van trastuzumab aan de effectiviteit van de behandeling speelt hierbij een rol. Bij patiënten met één of meerdere risicofactoren (roken, baseline LVEF < 60 procent, cardiotoxiciteit tijdens eerdere adjuvante behandeling) kan overwogen worden de LVEF 1 keer per 3 maanden te controleren gedurende de eerste twee jaar van behandeling. Bij een mediane OS van 5 jaar zou dat per patiënt een besparing opleveren van 20 onderzoeken. Per jaar zou dat op basis van een prevalentie van 600 patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde ziekte zo’n 2400 onderzoeken en 500.000-800.000 euro besparen.

Referenties

Vega Cano KS, Marmolejo Castaeda DH, Escrivá-de-Romaní S, et al Systemic therapy for HER2-positive metastatic breast cancer: current and future trends. Cancers 2022 Dec 22;15(1):51.
T. Grinda, A. Antoine, W. Jacot, et al. Evolution of overall survival and receipt of new therapies by subtype among 20 446 metastatic breast cancer patients in the 2008-2017 ESME cohort ESMO Open. 2021 Jun;6(3):100114.
de Azambuja E, Ponde N, Procter M, et al. A pooled analysis of the cardiac events in the trastuzumab adjuvant trials. Breast Cancer Res Treat 2020;179:161-71.
Nederlandse richtlijn borstkanker, 7-2-2020.
G. Curigliano, D. Lenihan, M. Fradley Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations, Ann Oncol (2020); 31(2): 171-90.
AL Jones, M Barlow, PJ Barrett-Lee et al. Management of cardiac health in trastuzumab-treated patients with breast cancer: updated United Kingdom National Cancer Research Institute recommendations for monitoring British Journal of Cancer (2009) 100, 684 – 92.
Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, et al. Prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2017 Mar 10;35(8):893-911.
Jawa Z, Perez RM, Garlie L, et al. Risk factors of trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Nov;95(44).
Yu AF, Yadav NU, Eaton AA, et al. Continuous trastuzumab therapy in breast cancer patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. Oncologist 2015, 20(10):1105–10.
Bouwer NI, Steenbruggen TG, van Rosmalen et al. Cardiotoxicity during long-term trastuzumab use in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: who needs cardiac monitoring? Breast Cancer Res Treat. 2021 Apr;186(3):851-62.
Bouwer NI, Steenbruggen TG, Rier HN et al. The effect of trastuzumab on cardiac function in patients with HER2 positive metastatic breast cancer and reduced baseline left ventricular ejection fraction. Int J Cancer. 2022 Aug 15;151(4):616-22.
Lynce F, Barac A, Geng X et al. Prospective evaluation of the cardiac safety of HER2-targeted therapies in patient with HER2 positive breast cancer and compromised heart function: the SAFE-HEART study Breast Cancer Res Treat. 2019 Jun;175(3):595-603.
Bouwer NI, Jager A, Liesting C, et al. Cardiac monitoring in HER2-positive patients on trastuzumab treatment: A review and implications for clinical practice. Breast. 2020 Aug;52:33-44.
Dang CT, Yu AF, Jones LW, et al. Cardiac surveillance guidelines for trastuzumab-containing therapy in early-stage breast cancer: getting to the heart of the matter. J Clin Oncol. 2016 Apr 1;34(10):1030-3.
Davis CC, Zelnak A, Eley JW, et al. Clinical utility of routine cardiac monitoring in breast cancer patients receiving trastuzumab. Ann Pharmacother. 2016 Sep;50(9):712-7.

Doseringsadviezen voor nivolumab en pembrolizumab

In juli 2021 hebben de NVMO en NVZA een hybride doseringsadvies voor nivolumab en pembrolizumab doen uitgaan naar de leden. Door op een andere manier te doseren dan het gebruikelijke doseren per kg lichaamsgewicht kunnen deze middelen veel doelmatiger worden ingezet. Zo wordt voldaan aan de CANMEDS-kerncompetentie van ‘maatschappelijk verantwoord handelen’. In deze nieuwe versie van het advies van de commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid worden voor zowel nivolumab als pembrolizumab de doseeradviezen aangescherpt naar de huidige stand van de wetenschap.

De onderbouwing voor deze nieuwe aangescherpte doseeradviezen is beschreven in een recent verschenen artikel.(1) Bij pembrolizumab geldt dit voor de driewekelijkse dosering (Q3W) waarbij het hoogste dose level (> 90 kg) vervalt. Voor nivolumab worden er nu ook dose banding-adviezen gegeven waarbij we dit keer vooral adviseren om met maximaal 10 procent ‘naar beneden’ af te ronden. Aangezien de ziekenhuisapotheek een essentiële rol speelt in het doelmatig gebruik en afleveren van nivolumab en pembrolizumab is aan deze versie ook een ‘sectie apotheek’ toegevoegd.

Terwijl effectieve behandeling centraal blijft staan heeft het doelmatiger inzetten van nivolumab en pembrolizumab significante impact op de nationale zorgkosten. In tabel 1 wordt de impact van volledige implementatie van hybride doseren van immuuntherapie in Nederland inzichtelijk gemaakt.

De ontwikkelingen op het gebied van doseren van immuuntherapie gaan heel snel. Het is de verwachting dat dit advies in de toekomst regelmatig aangepast zal worden naar de dan geldende stand van de wetenschap.

Doseringsadvies nivolumab

Om zo doelmatig mogelijk te doseren wordt er gebruikgemaakt van dose banding: hierbij wordt voor elke gewichtsgroep een andere vaste dosering gegeven. Hierbij wordt uitgegaan van een afronding door de apotheek van maximaal 10 procent naar beneden (zie begrippenlijst) en van de berekende dosering op hele ampullen. Aangezien er ampullen in verschillende doses op de markt zijn is vial sharing (zie begrippenlijst) bij nivolumab niet nodig. Voor nivolumab gelden de volgende vier hybride doseringsadviezen (hybride doseren met dose capping, zie begrippenlijst).

1) Nivolumab in schema’s met een dosering van 1 mg/kg elke 3 weken (Q3W): gebruik een dosering van 1 mg/kg met een maximale dosis van 80 mg

Voor de nivolumab 1 mg/kg-dosering, die voornamelijk in combinatietherapie wordt gegeven met ipilimumab, is het met de huidige ampulgrootte (kleinste ampul nivolumab is 40 mg) moeilijk om doelmatig hybride te doseren. Elk ziekenhuis wordt daarom geadviseerd om op basis van hun eigen patiëntenpopulatie te kijken wat de meest doelmatige optie is voor afronding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.

2) Nivolumab in schema’s met een dosering van 3 mg/kg of 240 mg elke 2 (Q2W) of 3 weken (Q3W): gebruik een dosering van 3 mg/kg met een maximale dosis van 240 mg

Voor de nivolumab 3 mg/kg, al dan niet in combinatietherapie met ipilimumab, is een afronding van maximaal 10 procent naar beneden goed te realiseren. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is in de eigen populatie. In tabel 2 wordt een aanbeveling gedaan voor dose banding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.

3) Nivolumab in schema’s met een dosering van 360 mg elke 3 weken (Q3W): gebruik een dosering van 4,5 mg/kg met een maximale dosis van 360 mg

Voor de nivolumab 4,5 mg/kg, al dan niet in combinatietherapie met ipilimumab, is een afronding van maximaal 10 procent naar beneden goed te realiseren. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is in de eigen populatie. In tabel 3 wordt een aanbeveling gedaan voor dose banding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.

4) Nivolumab in schema’s met een dosering van 480 mg elke 4 weken (Q4W): gebruik een dosering van 6 mg/kg met een maximale dosis van 480 mg

Voor de nivolumab 6 mg/kg, voornamelijk gegeven als monotherapie, is een afronding van maximaal 10 procent naar beneden goed te realiseren. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is in de eigen populatie. In tabel 4 wordt een aanbeveling gedaan voor dose banding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.

Doseringsadvies pembrolizumab

Pembrolizumab wordt in zowel een Q3W- als een Q6W-dosering voorgeschreven, al dan niet in combinatietherapie met chemotherapie. Doordat er alleen een ampul van 100 mg voor pembrolizumab op de markt is gelden de volgende praktische doseringsadviezen (tabel 5; dose banding, zie begrippenlijst):

SECTIE APOTHEEK

Infusietijden, houdbaarheid en oplosvolumina Daar de ziekenhuisapotheek intensief betrokken is bij het opstellen van immuuntherapieprotocollen en hier vaak nog significante winst valt te behalen is ook een praktisch advies gegeven voor de infusietijd, houdbaarheid en oplosvolumina. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is.

BEGRIPPENLIJST

Hydride doseringsadvies: een doseringsadvies waarbij gebruikgemaakt wordt van een combinatie van doseren op lichaamsgewicht en een vaste dosering. Patiënten met een laag lichaamsgewicht krijgen een dosering op mg/kg en patiënten met een hoog lichaamsgewicht krijgen een vaste dosering. Hiermee wordt doelmatig gebruikgemaakt van monoklonaal antilichaam en wordt voorkomen dat patiënten met een laag lichaamsgewicht een onnodig hoge dosering krijgen.

Dose capping: het afronden van een individuele dosering. Er wordt hierbij een individuele dosering bepaald op basis van lichaamsgewicht, waarna de dosering (vaak naar beneden) wordt afgerond op een dosering die overeenkomt met de inhoud van een volledige flacon. Hierbij wordt vooral voorkomen dat een extra flacon nodig is voor een heel kleine hoeveelheid van het antilichaam.

Dose banding: het vaststellen van een dosering op basis van patiëntcohorten. Hierbij wordt voor een gewichtscohort een dosering vastgesteld op basis van lichaamsgewicht en flaconinhoud. Iedere individuele patiënt die binnen het betreffende gewichtscohort valt krijgt eenzelfde dosering. Hierbij wordt voorkomen dat er flaconrestanten ontstaan en kunnen al gemaakte infuuszakken gemakkelijker ingezet worden voor andere patiënten indien de gift onverhoopt niet doorgaat en de infuuszak de apotheek nog niet verlaten heeft.

Een afronding van 10 procent van de berekende dosis, liefst op hele ampullen, is een internationaal geaccepteerde marge.

Vial sharing is het gebruik van 1 ampul voor meerdere patiënten. Bijvoorbeeld voor pembrolizumab 150 mg kunnen 3 ampullen van 100 mg gebruikt worden voor 2 patiënten. Vial sharing wordt alleen toegepast als het gebruik van hele ampullen niet uitkomt.

Referenties

Malmberg R, Zietse M, Dumoulin D, et al. Alternative dosing strategies for immune checkpoint inhibitors to improve cost-effectiveness: a special focus on nivolumab and pembrolizumab. Lancet Oncol 2022;23(12):e552-61.
Piccoli M, Selmin F, Mangoni G, et al. 3PC-044 In use physicochemical stability of pembrolizumab under the dilution condition required for use in a day hospital. Eur J Hosp Pharm 2020;27:A42.

FOLFIRINOX bij pancreascarcinoom kan efficiënter

Door een kritische blik te werpen op het kuurschema van FOLFIRINOX geeft de Commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid een aantal aanbevelingen die richting geven aan een patiëntvriendelijker, tijdbesparend en kosteneffectiever kuurschema.

Achtergrond

FOLFIRINOX wordt al ruim 10 jaar ingezet als eerstelijns behandeling bij irresectabel of gemetastaseerd pancreascarcinoom. (1,2) Deze behandeling bestaat uit een combinatie van 5-fluorouracil (5FU) met folinezuur, irinotecan en oxaliplatine, en wordt tweewekelijks toegediend.(1,3) Daarnaast zijn in het kuurschema dexamethason, granisetron en atropine opgenomen als comedicatie om bijwerkingen van de chemotherapie te verminderen. Bij aanhoudende misselijkheid zijn metoclopramide en/of olanzapine effectief.(1,4)

Het huidige FOLFIRINOX-kuurschema is gebaseerd op de fase Ieffectiviteits- en veiligheidsstudie die in het jaar 2000 voor het eerst werd gepresenteerd. (3) Met de fase II- en fase III-studies die volgden werden naast de aanbevolen doseringen uit de fase I-studies ook de infuusduur, infuusvolumes en het algehele inloopschema overgenomen.(2,3,5) Daarmee is sinds de eerste presentatie van FOLFIRINOX het kuurschema niet of nauwelijks geoptimaliseerd terwijl er wel nieuwe inzichten gekomen zijn.(8-11,15-17) In dit artikel doen we aanbevelingen voor een doelmatiger FOLFIRINOX-kuurschema.

Premedicatie

Dexamethason en granisetron behoren tot de premedicatie en kunnen in plaats van intraveneus oraal gegeven worden.(1,4) Het oraal toedienen van premedicatie bevordert niet alleen de patiëntparticipatie maar reduceert ook kosten en milieubelasting. De orale premedicatie dient minimaal 1 uur voor de start van de chemotherapie ingenomen te worden. Uit praktische overwegingen en door de relatief lange halfwaardetijd zouden patiënten de dexamethason en granisetron in de ochtend al kunnen nemen voordat zij naar het ziekenhuis reizen.(1,6,7) In de ASCO-richtlijn is geen voorkeur gegeven voor een 5HT3-receptorantagonist en kan in plaats van granisetron ook ondansetron gegeven worden.(7,8) Voor dexamethason geldt dat er een wisselende aanbeveling is voor de orale dosis tussen 8 en 20 mg per dag.(4,6,8) Onze voorkeur gaat daarom uit naar 8 mg. De toediening van atropine, ter profylaxe van een acuut cholinerg syndroom bij toediening van irinotecan, blijft subcutaan.

Verkorten infuusduur

De grootste besparing op de infuusduur van de FOLFIRINOX-kuur kan worden behaald met een snellere toediening van folinezuur. In het huidige kuurschema wordt folinezuur (400 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9%) in 2 uur i.v. toegediend.(1) Wanneer de maximale infuussnelheid van 160 mg/min wordt aangehouden, kan deze toediening in 15-20 minuten plaatsvinden (tabel 2).(9)

Daarnaast kan oxaliplatine gelijktijdig met irinotecan inlopen waarmee een tijdwinst van 1,5 uur behaald kan worden (tabel 2).(10-12) Een voorwaarde hiervoor is dat de bereiding van irinotecan in NaCl 0,9% wordt omgezet naar een bereiding in glucose 5% vanwege de reactiviteit van oxaliplatine met chloorionen in NaCl-infuusvloeistof. (11,12) De houdbaarheid van irinotecan na bereiding in zowel NaCl 0,9% als glucose 5% is 28 dagen bij kamertemperatuur. (13) De wijziging in het bereidingsprotocol heeft dus geen gevolgen voor de houdbaarheid. Ten slotte kan folinezuur, nadat irinotecan volledig is ingelopen, met de verkorte infuustijd, gelijktijdig worden toegediend met de resterende oxaliplatine (tabel 1).(10-12) Hier geldt wederom de voorwaarde dat de bereiding van folinezuur in NaCl 0,9% omgezet dient te worden naar een bereiding in glucose 5%, wat geen gevolgen heeft voor de houdbaarheid.(14)

In het vernieuwde kuurschema (tabel 1) wordt gebruikgemaakt van twee infuuslijnen met een glucose hoofdinfuus. Op de eerste lijn wordt oxaliplatine aangesloten en op de tweede lijn irinotecan gevolgd door folinezuur. Voorafgaand aan oxaliplatine toediening wordt de lijn gespoeld met 50 ml glucose 5% volgens het standaard spoelschema (300-600 ml/ uur).(10,16) Zolang irinotecan en folinezuur kortstondig (tot ca. 3 minuten) met elkaar in contact komen, zijn beide middelen verenigbaar. Bij een korte infuusduur van folinezuur staat de pomp op 999 ml/uur en is de lijn binnen 3 minuten schoongespoeld. Hiermee is een extra spoelstap overbodig.(15,16)

5FU-bolus van toegevoegde waarde of overbodig?

Voor 5FU in de ‘klassieke’ FOLFIRINOX bij gemetastaseerd pancreascarcinoom wordt een zogenaamde bolus (400 mg/m2) toegediend voorafgaand aan een langdurige infusie van 46-48 uur (2400 mg/m2).(1) Sinds in de adjuvante setting (modified FOLFIRINOX) deze bolus is weggelaten, staat ter discussie wat de toegevoegde waarde is van de bolus en of deze dosis mogelijk gecombineerd zou kunnen worden met de langdurige infusie tot één gift (400 + 2400 = 2800 mg/m2 in 46-48 uur).

Onze aanbeveling om de bolus bij gemetastaseerd pancreascarcinoom niet samen te voegen met de langdurige infusie is tweeledig. Waar de bolus leidt tot RNA-disfunctie, leiden de lagere concentraties van de langdurige infusie tot een verstoring van de DNA-synthese waarmee de twee giften dus op een verschillend werkingsmechanisme berusten.(17) Daarnaast is het cytotoxische effect van 5FU tijdafhankelijk en niet dosisafhankelijk.(17) Het combineren van de twee giften (2800 mg/m2 in 46-48 uur) is ongewenst omdat de meerwaarde van de bolus mist.

Extrapolatie van de aanbevelingen

De aanbevelingen voor een meer doelmatige inzet van FOLFIRINOX kunnen worden geëxtrapoleerd naar andere 5FU bevattende chemokuren waaronder modified FOLFIRINOX, FLOT, FOLFIRI, FOLFOX en FOLFOXIRI.

KERNBOODSCHAPPEN

Dexamethason en granisetron kunnen oraal gegeven worden. De infuusduur van folinezuur kan ingekort kunnen worden van 120 naar 15-20 minuten. Irinotecan en folinezuur kunnen achtereenvolgend (mits in glucose 5%) gelijktijdigworden toegediend met oxaliplatine. De 5FU-bolus dient behouden te blijven vanwege conflicterende data en het verschil inwerkingsmechanisme met de langdurige 5FU-infusie.

Referenties

FROHON, Kuurtoelichting, FOLFIRINOX (pancreas). Versie 0.96. Gepubliceerd op 1709-2019. Geraadpleegd op 2806-2022 via frohon.nl/kuurtoelichting/folfirinox/
Conroy T. et al. Canadian Cancer Trials Group and the UnicancerGI–PRODIGE Group. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 20;379(25):23952406.
Ychou M, Conroy T, Seitz JF, Gourgou S, Hua A, MeryMignard D, Kramar A. An open phase I study assessing the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/5-fluorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2003 Mar;14(3):4819
Latreille J. et al. Use of dexamethasone and granisetron in the control of delayed emesis for patients who receive highly emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol. 1998 Mar;16(3):11748.
Conroy T. et al. PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):181725.
Dexamethason, Dosering, Profylaxe van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie | KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 3006-2022 via kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S313.html
Granisetron, dosering, misselijkheid en braken bij chemotherapie | KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 3006-2022 via kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S2363.html
Hesketh P.J. et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2017; 35: 324061.
Medscape; Drugs & Diseases; leucovorin (Rx). Geraadpleegd 3006-2022 via reference.medscape.com/drug/leucovorin343736#11
Trissel LA, Saenz CA, Ingram DS, Ogundele AB. Compatibility screening of oxaliplatin during simulated Ysite administration with other drugs. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2002;8(1):3337.
Elias, D. et al. Heated intraoperative intraperitoneal oxaliplatin plus irinotecan after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics, tissue distribution and tolerance. Annals of Oncology, 15(10), 1558–1565.
SMPC Oxaliplatine Accord®. Geraadpleegd op 2906-2022 via Geneesmiddeleninformatiebank.
SMPC Campto®. Geraadpleegd op 3006-2022 via Geneesmiddeleninformatiebank.
SMPC Folinezuur Sandoz®. Geraadpleegd op 3006-2022 via Geneesmiddeleninformatiebank.
Walker, S.E. et al. Simulation of YSite Compatibility of Irinotecan and Leucovorin at Room Temperature in 5% Dextrose in Water in 3 Different Containers. The Canadian Journal of Hospital Pharmacy. 2005; 58.
Mehta A.M. et al. Stability of oxaliplatin in chloridecontaining carrier solutions used in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Int J Pharm. 2015 Feb 1;479(1):237.
Vodenkova, S. et al. 5-fluorouracil and other fluoropyrimidines in colorectal cancer: Past, present and future. Pharmacology & Therapeutics, 206, 107447.

Paclitaxel toedienen? Het kan efficiënter en patiëntvriendelijker!

Paclitaxel is een van de meest gebruikte cytostatica wereldwijd. Nieuwe inzichten, hieronder samengevat door de NVMO-commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid, laten zien dat paclitaxel efficiënter, met minder comedicatie en patiëntvriendelijker gegeven kan worden.

Inleiding

Paclitaxel is, met 70.000 giften per jaar, een van de meest gebruikte cytostatica binnen de oncologie in Nederland.(1) Het is onder andere geïndiceerd voor borst-, long-, alvleesklier- en eierstokkanker in zowel een wekelijks als een driewekelijks schema. Om het risico op overgevoeligheidsreacties en misselijkheid te verlagen wordt al decennialang voorafgaand aan de paclitaxelinfusie een corticosteroïd (dexamethason), een H1-antagonist (clemastine) en een H2-antagonist (ranitidine) gegeven. Er is echter al jaren discussie over de noodzaak van het premedicatieschema rondom paclitaxel.

Ranitidine heeft geen toegevoegde waarde in de paclitaxel kuren

In het RANISTOP-onderzoek is onderzocht of het weglaten van ranitidine uit het premedicatie schema voorafgaand aan paclitaxel infusie invloed heeft op het voorkomen van klinisch relevante allergische reacties. Op basis van deze studie (n=366) kon geconcludeerd worden dat ranitidine veilig uit de kuurschema’s verwijderd kan worden.(2)

Clemastine intraveneus omzetten naar cetirizine oraal

Clemastine wordt vaak nog standaard gegeven om het risico op overgevoeligheidsreacties te verkleinen. Eerste generatie H1-antagonisten, zoals clemastine, zorgen voor een sterk sederend effect. Bij clemastine geldt daarom een (auto)rijverbod voor 24 uur. Tweede generatie H1-antagonisten, zoals cetirizine, hebben een equipotent effect op het voorkomen van een allergische reactie maar zorgen daarentegen voor minder sedatie.(3) Het gebruik van cetirizine oraal 10 mg heeft daarom de voorkeur, ook omdat orale toediening efficiënter, duurzamer en veiliger is voor de patiënt.(4) Cetirizine dient minimaal 30 minuten vóór de kuur ingenomen te worden voor maximaal effect.

Dexamethason afbouwen of stoppen

Ondanks dat dexamethason onderdeel is van de standaardbehandeling, is het gebruik van hoge doses dexamethason controversieel in het voorkomen van overgevoeligheidsreacties bij paclitaxelinfusie. Onderzoek wijst uit dat dexamethason veilig kan worden afgebouwd als er in de eerste twee cycli geen overgevoeligheidsreacties opgetreden zijn.(5,6,7) Er zijn zelfs aanwijzingen dat dexamethason ook bij de eerste kuur kan worden weggelaten waarbij de ingezette H1-antagonist (cetirizine) voldoende effectief is in het voorkomen van overgevoeligheidsreacties.(8) Het is van groot belang dat het gebruik van dexamethason zoveel mogelijk wordt beperkt vanwege bijwerkingen, zoals immuunsuppressie, stemmingsstoornissen, hyperglykemie, slaapstoornissen en gewichtstoename.

Zodoende adviseren wij de volgende twee alternatieve (doseer)schema’s voor dexamethason bij paclitaxel monotherapie: 1) dexamethason afbouwen of 2) dexamethason helemaal uit het schema halen. Het afbouwschema van dexamethason ziet er als volgt uit: gift 1: 8 mg, gift 2: 4 mg, gift 3: 2 mg en vanaf gift 4: stop.(8,9) Aangezien de absorptie van dexamethason snel en volledig is, wordt geadviseerd dexamethason minimaal een half uur voor de kuur in te nemen. Dexamethason kan ook helemaal weggelaten worden tijdens paclitaxel infusie (dus vanaf gift 1). Dit wordt al in meerdere centra toegepast.

Verkorten infuusduur paclitaxel

Toen paclitaxel medio jaren negentig in ontwikkeling was, werd het toegediend in 24 uur wegens het risico op overgevoeligheidsreacties. Na optimalisatie van de premedicatie is dit verkort naar een toedieningsduur van één uur voor het wekelijkse (Q1W) en drie uur voor het driewekelijkse (Q3W) schema. Uit onderzoek blijkt dat het toedienen van paclitaxel (Q1W) in één uur geen extra risico geeft op overgevoeligheidsreacties met behoud van effectiviteit.(10,11) Door de infusiesnelheid van het Q1W schema (bijv. 90 mg/m2 in 1 uur) te extrapoleren kan paclitaxel 175 mg/m2 (QW3) in twee uur in plaats van drie uur geïnfundeerd worden. Kortere infusieduur zoals boven gemeld leidt tot een significant hoger percentage overgevoeligheidsreacties en wordt daarom niet geadviseerd.(12)

Conclusie en aanbevelingen voor nieuw beleid

Door met een kritische blik te kijken naar de toediening van de paclitaxelkuur, is gebleken dat deze significant efficiënter en patiëntvriendelijker kan worden toegediend zonder concessies te doen aan effectiviteit en veiligheid. De paclitaxel kuur wordt tevens efficiënter en duurzamer toegediend. Alle aanbevelingen worden samengevat in tabel 1.

Kernboodschappen

Het paclitaxelinfuus kan op een veilige manier efficiënter gegeven worden.
Ranitidine kan weggelaten worden.
Clemastine intraveneus kan worden vervangen door cetirizine 10 mg oraal.
Paclitaxel 175 mg/m2 kan worden toegediend in twee uur in plaats van in drie uur.
Dexamethason kan significant lager worden gedoseerd of zelfs worden weggelaten.

Tabel 1: Aanbevelingen bij paclitaxel kuur

Medicatie	Dosis	Toediening	Besparing per toediening	Besparing landelijk
Dexamethason	0-8 mg	Tablet minimaal half uur voor de kuur	15 minuten*	17.500 uur**
Cetirizine	10 mg	Tablet minimaal half uur voor de kuur	15 minuten*	17.500 uur**
Ranitidine	50 mg	STOP	15 minuten*	17.500 uur**
Paclitaxel	Q1W	Intraveneus in 1 uur	N.v.t.	N.v.t.
	Q3W	Intraveneus in 2 uur	60 minuten	2.500 uur***

* Omvat besparing op het voor toediening gereed maken (VTGM) IV-medicatie en stoeltijd ten opzichte van een shot
** O.b.v. 70.000 paclitaxel kuren per jaar
*** O.b.v. 2500 Q3W giften paclitaxel 175 mg/m2 op jaarbasis (2021)

Referenties

Geneesmiddelenmonitor. dhd.nl/productendiensten/GM/Paginas/geneesmiddelenmonitor.aspx.
Cox, J. M. et al. The added value of H 2 antagonists in premedication regimens during paclitaxel treatment. Br. J. Cancer 124, 1647–1652 (2021).
Fein, M. N., Fischer, D. A., O’Keefe, A. W. & Sussman, G. L. CSACI position statement: Newer generation H1-antihistamines are safer than firstgeneration H1-antihistamines and should be the first-line antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and urticaria. Allergy Asthma. Clin. Immunol. 15, 61 (2019).
Durham, C. G., Thotakura, D., Sager, L., Foster, J. & Herrington, J. D. Cetirizine versus diphenhydramine in the prevention of chemotherapy-related hypersensitivity reactions. J. Oncol. Pharm. Pract. 25, 1396–1401 (2019).
de Castro Baccarin, A. L. et al. The feasibility of dexamethasone omission in weekly paclitaxel treatment for breast cancer patients. Support. Care Cancer 27, 927–931 (2019).
Berger, M. J. et al. Stopping paclitaxel premedication after two doses in patients not experiencing a previous infusion hypersensitivity reaction. Support. Care Cancer 23, 2019 (2015).
Parinyanitikul, N. et al. Incidence of infusion hypersensitivity reaction after withholding dexamethasone premedication in early breast cancer patients not experiencing two previous cycles of infusion hypersensitivity reaction for weekly paclitaxel chemotherapy. Support. Care Cancer 26, 2471–2477 (2018).
Dewaele, E., Verschueren, C. & Specenier, P. Premedication strategy for paclitaxel, still an unsolved question after 30 years - BJMO. Belgian J. Med. Oncol. 11, 46–55 (2017).
Triple-B Study;Carboplatincyclophosphamide Versus Paclitaxel With or Without Atezolizumab as First-line Treatment in Advanced Triple Negative Breast Cancer - Tabular View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01898117.
Greco, F., Thomas, M. & Hainsworth JD. One-hour paclitaxel infusions: review of safety and efficacy - PubMed. Cancer J Sci Am. 5, 179–91 (1999).
Hainsworth JD, Raefsky EL & Greco FA. Paclitaxel administered by a 1-hour infusion: A phase I-II trial comparing two schedules - PubMed. Cancer J Sci Am. 1, 281–7 (1995).
Tsavaris, N. B. & Kosmas, C. Risk of severe acute hypersensitivity reactions after rapid paclitaxel infusion of less than 1-h duration. Cancer Chemother. Pharmacol. 1998 426 42, 509–511 (1998).