Inleiding
Jaarlijks ondergaan ongeveer 4.500 patiënten in Nederland een behandeling met docetaxel voor diverse soorten tumoren.1 Dexamethason, een krachtig corticosteroïd, wordt rondom deze behandeling toegediend om de kans op docetaxelgerelateerde bijwerkingen zoals hypersensitiviteitsreacties (HSR’s) en vochtretentie te verminderen. De bijsluitertekst adviseert voor de behandeling van borst-, niet-kleincellig long-, maag- en hoofd-halskanker een dosering van 16 mg dexamethason per dag (8 mg tweemaal daags) gedurende drie dagen, te beginnen een dag vóór de docetaxelbehandeling (totaal 48 mg dexamethason per kuur, waarbij er soms ook sprake is van wekelijkse kuren). Bij prostaatkanker, waarbij ook prednison of prednisolon wordt gebruikt, is de aanbevolen dosis voor premedicatie 8 mg dexamethason oraal, in te nemen 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel (totaal 24 mg dexamethason per kuur).2
De optimale dosering van dexamethason is al jaren een onderwerp van discussie, vooral vanwege het beperkte bewijs voor de huidige hoge doseringen.3 Hoge doses dexamethason kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals hyperglycemie, immuunsuppressie met verhoogde infectiegevoeligheid, stemmings- en slaapstoornissen en gewichtstoename, die de kwaliteit van leven van patiënten negatief kunnen beïnvloeden.4 Dit roept de vraag op of de huidige hoge doseringen van dexamethason gereduceerd kunnen worden voor betere uitkomsten met betrekking tot kwaliteit van leven, zonder toename van bijwerkingen als HSR en vochtretentie.
| Studie | Type studie | Studiepopulatie | Dosering dexamethason | Uitkomsten (controle vs. experimenteel) |
| Kang et al. (2017) | retrospectief (n = 206) | docetaxel mono- en combinatietherapie bij long-, slokdarm- en borstkanker | controlegroep: 10 mg IV + 4 mg oraal 2x/dag voor 2 dagen; experimenteel: 10 mg IV eenmalig | HSR: 8,3% vs. 8,2% (p = 0,998); vochtretentie: 0,9% vs. 0% (p = 0,344); infecties: 23,9% vs. 11,3% (OR = 0,408, p = 0,020) |
| Lansinger et al. (2021) | retrospectief (n = 3181) | patiënten behandeld met taxanen (paclitaxel en docetaxel) | variërend (intraveneus of oraal, 0 tot > 20 mg) | geen verband tussen dosering/ toedieningsroute van dexamethason en HSR |
| Zhang et al. (2021) | RCT (n = 162) | 25 mg/m2 of driewekelijks 75 mg/m2 docetaxel (tumortype niet gespecificeerd) | controlegroep: 8 mg 2x/ dag voor 3 dagen; experimenteel: 4,5 mg 2x/dag voor 3 dagen | HSR’s 9,7% vs. 11,1%; vochtretentie 14,3% vs. 10,1% wekelijks en 11,1% vs. 4,5% driewekelijks; misselijkheid: 22,9% vs. 27,5% wekelijks, 27,8% vs. 22,7% driewekelijks |
| Chen et al. (2016) | observationeel (n = 336) | hoofd-halstumoren, behandeling met docetaxel in combinatie met cisplatin en fluorouracil | variërende doseringen geobserveerd: 45 mg (n = 30), 32 mg (n = 20), 16 mg (n = 20) en 11 mg (n = 266) | HSR-graad ≥ 3: 3/266 (1,1%) in 11 mg-groep, geen HSR’s in andere dosisgroepen. oedeem graad ≥ 3: 1/30, 0/20, 1/20, 4/266 in 45 mg, 32 mg, 16 mg, 11 mg-groepen |
| Luchtenberg et al. (2023) | dosis-de-escalatie fase I-studie (n = 39) | patiënten met prostaat- of borstkanker | minimaal toegepaste doseringen prostaatkanker: 4 mg eenmalig; borstkanker: 4 mg – 8 mg – 4 mg eenmaal daags voor 3 dagen | geen graad III/IV vochtretentie of HSR; 2,6% graad 1 HSR; 15,4% met graad I of II oedeem; misselijkheid: 5/12, 5/13, 2/14 patiënten in dosiscohort 1, 2, 3 respectievelijk; geen verschillen in QoL tussen cohorten |
Literatuuroverzicht effectiviteit van lagere dexamethason doseringen
Verschillende studies suggereren dat lagere doseringen dexamethason mogelijk even effectief zijn als hogere doseringen in het voorkomen van docetaxelgerelateerde HSR’s en vochtretentie (zie tabel). Kang et al. (2017) onderzochten dit in een retrospectieve studie (n = 206) door twee doseerschema’s van dexamethason te vergelijken bij patiënten met long-, slokdarm- en borstkanker die werden behandeld met docetaxel monotherapie of combinatietherapie. De controlegroep kreeg 10 mg dexamethason intraveneus, gevolgd door oraal 4 mg tweemaal daags gedurende twee dagen, terwijl de experimentele groep een enkele intraveneuze dosis van 10 mg ontving.
Beide groepen toonden een vergelijkbare incidentie van vochtretentie (0,9 procent vs. 0) en HSR’s (8,3 procent vs. 8,2 procent) en er was een significant lagere incidentie van infecties bij de groep met de lagere totaaldosis dexamethason (p = 0,020, OR = 0,408, 95%-BI: 0,0190-0,0879).5 Lansinger et al. (2021) keken in een omvangrijke retrospectieve analyse (n = 3181) naar de relatie tussen de toedienroute en dosering dexamethason en het optreden van HSR’s bij taxanen (zowel paclitaxel als docetaxel). In deze studie werd geen verband gevonden tussen de dosering en toedieningsroute van dexamethason en het optreden van HSR’s bij docetaxel (n = 1381). Op basis hiervan stellen de auteurs dat doseringen boven een eenmalige dosis van 10 mg (intraveneus of oraal) geen meerwaarde lijken te hebben.6
Ook in een RCT (n = 162) van Zhang et al. (2021) leek een lagere dosering dexamethason even effectief als een hogere dosis in het voorkomen van HSR’s en docetaxelgerelateerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met wekelijks 25 mg/ m2 of driewekelijks 75 mg/m2 docetaxel. In deze studie kreeg de experimentele groep eenmaal daags 4,5 mg oraal dexamethason en de controlegroep tweemaal daags 8 mg oraal, beide gedurende drie dagen. Hier werd geen significant verschil in het optreden van de HSR’s gevonden (11,1 procent vs. 9,7 procent). Tevens waren er geen significante verschillen in het optreden van andere bijwerkingen, zoals vochtretentie en misselijkheid (zie tabel).7 In de retrospectieve studie van Chen et al. (2016) (n = 336) is de effectiviteit en veiligheid van verschillende doseringen dexamethason onderzocht bij patiënten met hoofd-halstumoren die werden behandeld met een combinatie van docetaxel en cisplatin, waarbij in sommige gevallen ook fluorouracil werd toegevoegd. De totale doseringen dexamethason per kuur varieerden van 45 mg (n = 30), 32 mg (n = 20), 16 mg (n = 20) tot 11 mg (n = 266). De studie toonde dat HSR’s graad ≥ 3 zeldzaam waren, met slechts 3 optredens (1,1 procent) in de 11 mg-groep en geen in de hogere dosisgroepen. Het optreden van oedeem graad ≥ 3 was 1/30 in de 45 mg-groep, geen in de 32 mg-groep, 1/20 in de 16 mg-groep en 4/266 in de 11 mg-groep.8
Tot slot onderzochten Luchtenberg et al. (2023) in Nederland het effect van het verlagen van de dosering dexamethason bij docetaxel in een dosis-de-escalatie fase I-studie bij 39 patiënten met prostaat- of borstkanker. In opvolgende cohorten werd een afnemende dosering dexamethason toegediend. Indien er geen graad III/IV HSR of vochtretentie optrad bij 6 patiënten binnen 1 cohort, werden de volgende patiënten in het volgende cohort behandeld met een lager dosisniveau van dexamethason. Bij patiënten met prostaatkanker (n = 25) werd de dosering van dexamethason verlaagd naar een eenmalige dosis van 4 mg op de dag van docetaxel toediening; bij patiënten met borstkanker (n = 14) werd de dosering verlaagd van 3 dagen tweemaal daags 8 mg naar een schema van 3 dagen met respectievelijk 4 mg – 8 mg – 4 mg eenmaal daags, waarna geen verdere verlaging werd getest. Geen van de 39 patiënten ontwikkelde ernstige graad III/ IV vochtretentie of HSR. Eén patiënt (2,6 procent) had een graad 1 HSR, en er waren 6 patiënten (15,4 procent) met graad I of II oedeem.3
Huidige praktijk
In Nederlandse ziekenhuizen bestaan aanzienlijke variaties in de gehanteerde dexamethason doseringen rondom docetaxel behandelingen. Sommige centra, zoals het Màxima Medisch Centrum en Isala Zwolle, hanteren al een lagere eenmalige dosering van 4 mg dexamethason oraal, toegediend minimaal 30 minuten voor de docetaxel behandeling. Volgens dit protocol zijn in deze centra al enkele honderden patiënten zonder problemen behandeld, waarbij de perceptie is dat de patiënten minder bijwerkingen ervaren zonder toename van HSR en oedeem.
Aanbeveling
De commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid van de NVMO adviseert de dosering van dexamethason rondom docetaxel-behandelingen te herzien, gezien de bijwerkingen en het ontbreken van overtuigend bewijs van huidige hoge doseringen dexamethason. Hoewel er maar een beperkt aantal studies beschikbaar is en er een gebrek is aan uitgebreide RCT’s over dit onderwerp, wijst de bestaande literatuur en de praktijkervaringen in 2 grote ziekenhuizen in Nederland erop dat een lagere dosis dexamethason veilig en effectief kan zijn. Er is geen eenduidige voorkeursdosering te benoemen.
Gezien het ontbreken van bewijs voor de hoge dosering dexamethason en de ernstige bijwerkingen hiervan, in combinatie met de bovengenoemde studies en ruime praktijkervaring, adviseert de commissie op basis van expert opinion-/best practice-gegevens de dosering van dexamethason bij docetaxel-behandelingen te verlagen naar de laagst onderzochte variant. Op basis van de beschreven literatuur is 8 mg eenmalig een veilige dosering. Op basis van praktijkervaring kan zelfs worden volstaan met een eenmalige orale dosis van 4 mg, toegediend minimaal 30 minuten voor de behandeling met docetaxel mits er geen andere hoog emetogene oncolytica zoals cisplatine gelijktijdig gegeven worden.
Referentie(s)
- Drug Monitor, Dutch Hospital Data (DHD). gmm.dhd.nl (geraadpleegd december 2023).
- Docetaxel [SmPC]. Geneesmiddeleninformatiebank. Beschikbaar via: geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h128838_smpc.pdf.
- Lugtenberg RT, de Groot S, Houtsma D, et al. Phase 1 study to evaluate the safety of reducing the prophylactic dose of dexamethasone around docetaxel infusion in patients with prostate and breast cancer. Cancers (Basel). 2023;15(6).
- Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
- Kang RY, Yoo KS, Han HJ, et al. Evaluation of the effects and adverse drug reactions of low-dose dexamethasone premedication with weekly docetaxel. Support Care Cancer. 2017;25(2):429-37.
- Lansinger OM, Biedermann S, He Z, Colevas AD. Do Steroids Matter? A retrospective review of premedication for taxane chemotherapy and hypersensitivity reactions. J Clin Oncol. 2021;39(32):3583-90.
- Zhang M, Chen Z, Yang Y, et al. Pretreatment with different doses of dexamethasone in the prevention of docetaxel-induced hypersensitivity. Pak J Pharm Sci. 2017;30(1):61-5.
- hen NX, Zhao FF, Yan F, Zhang XX. Safe dose reduction of steroid premedication for docetaxel in head and neck neoplasm treatment. Acta Otolaryngol. 2016;136(2):177-80.