In juli 2021 hebben de NVMO en NVZA een hybride doseringsadvies voor nivolumab en pembrolizumab doen uitgaan naar de leden. Door op een andere manier te doseren dan het gebruikelijke doseren per kg lichaamsgewicht kunnen deze middelen veel doelmatiger worden ingezet. Zo wordt voldaan aan de CANMEDS-kerncompetentie van ‘maatschappelijk verantwoord handelen’. In deze nieuwe versie van het advies van de commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid worden voor zowel nivolumab als pembrolizumab de doseeradviezen aangescherpt naar de huidige stand van de wetenschap.
De onderbouwing voor deze nieuwe aangescherpte doseeradviezen is beschreven in een recent verschenen artikel.(1) Bij pembrolizumab geldt dit voor de driewekelijkse dosering (Q3W) waarbij het hoogste dose level (> 90 kg) vervalt. Voor nivolumab worden er nu ook dose banding-adviezen gegeven waarbij we dit keer vooral adviseren om met maximaal 10 procent ‘naar beneden’ af te ronden. Aangezien de ziekenhuisapotheek een essentiële rol speelt in het doelmatig gebruik en afleveren van nivolumab en pembrolizumab is aan deze versie ook een ‘sectie apotheek’ toegevoegd.
Terwijl effectieve behandeling centraal blijft staan heeft het doelmatiger inzetten van nivolumab en pembrolizumab significante impact op de nationale zorgkosten. In tabel 1 wordt de impact van volledige implementatie van hybride doseren van immuuntherapie in Nederland inzichtelijk gemaakt.
De ontwikkelingen op het gebied van doseren van immuuntherapie gaan heel snel. Het is de verwachting dat dit advies in de toekomst regelmatig aangepast zal worden naar de dan geldende stand van de wetenschap.
Doseringsadvies nivolumab
Om zo doelmatig mogelijk te doseren wordt er gebruikgemaakt van dose banding: hierbij wordt voor elke gewichtsgroep een andere vaste dosering gegeven. Hierbij wordt uitgegaan van een afronding door de apotheek van maximaal 10 procent naar beneden (zie begrippenlijst) en van de berekende dosering op hele ampullen. Aangezien er ampullen in verschillende doses op de markt zijn is vial sharing (zie begrippenlijst) bij nivolumab niet nodig. Voor nivolumab gelden de volgende vier hybride doseringsadviezen (hybride doseren met dose capping, zie begrippenlijst).
1) Nivolumab in schema’s met een dosering van 1 mg/kg elke 3 weken (Q3W): gebruik een dosering van 1 mg/kg met een maximale dosis van 80 mg
Voor de nivolumab 1 mg/kg-dosering, die voornamelijk in combinatietherapie wordt gegeven met ipilimumab, is het met de huidige ampulgrootte (kleinste ampul nivolumab is 40 mg) moeilijk om doelmatig hybride te doseren. Elk ziekenhuis wordt daarom geadviseerd om op basis van hun eigen patiëntenpopulatie te kijken wat de meest doelmatige optie is voor afronding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.
2) Nivolumab in schema’s met een dosering van 3 mg/kg of 240 mg elke 2 (Q2W) of 3 weken (Q3W): gebruik een dosering van 3 mg/kg met een maximale dosis van 240 mg
Voor de nivolumab 3 mg/kg, al dan niet in combinatietherapie met ipilimumab, is een afronding van maximaal 10 procent naar beneden goed te realiseren. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is in de eigen populatie. In tabel 2 wordt een aanbeveling gedaan voor dose banding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.
3) Nivolumab in schema’s met een dosering van 360 mg elke 3 weken (Q3W): gebruik een dosering van 4,5 mg/kg met een maximale dosis van 360 mg
Voor de nivolumab 4,5 mg/kg, al dan niet in combinatietherapie met ipilimumab, is een afronding van maximaal 10 procent naar beneden goed te realiseren. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is in de eigen populatie. In tabel 3 wordt een aanbeveling gedaan voor dose banding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.
4) Nivolumab in schema’s met een dosering van 480 mg elke 4 weken (Q4W): gebruik een dosering van 6 mg/kg met een maximale dosis van 480 mg
Voor de nivolumab 6 mg/kg, voornamelijk gegeven als monotherapie, is een afronding van maximaal 10 procent naar beneden goed te realiseren. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is in de eigen populatie. In tabel 4 wordt een aanbeveling gedaan voor dose banding. De dosering wordt gecapt bij een gewicht van 80 kg.
Doseringsadvies pembrolizumab
Pembrolizumab wordt in zowel een Q3W- als een Q6W-dosering voorgeschreven, al dan niet in combinatietherapie met chemotherapie. Doordat er alleen een ampul van 100 mg voor pembrolizumab op de markt is gelden de volgende praktische doseringsadviezen (tabel 5; dose banding, zie begrippenlijst):
SECTIE APOTHEEK
Infusietijden, houdbaarheid en oplosvolumina Daar de ziekenhuisapotheek intensief betrokken is bij het opstellen van immuuntherapieprotocollen en hier vaak nog significante winst valt te behalen is ook een praktisch advies gegeven voor de infusietijd, houdbaarheid en oplosvolumina. Elk ziekenhuis kan zelf beoordelen wat de meest doelmatige en technisch haalbare optie is.
BEGRIPPENLIJST
Hydride doseringsadvies: een doseringsadvies waarbij gebruikgemaakt wordt van een combinatie van doseren op lichaamsgewicht en een vaste dosering. Patiënten met een laag lichaamsgewicht krijgen een dosering op mg/kg en patiënten met een hoog lichaamsgewicht krijgen een vaste dosering. Hiermee wordt doelmatig gebruikgemaakt van monoklonaal antilichaam en wordt voorkomen dat patiënten met een laag lichaamsgewicht een onnodig hoge dosering krijgen.
Dose capping: het afronden van een individuele dosering. Er wordt hierbij een individuele dosering bepaald op basis van lichaamsgewicht, waarna de dosering (vaak naar beneden) wordt afgerond op een dosering die overeenkomt met de inhoud van een volledige flacon. Hierbij wordt vooral voorkomen dat een extra flacon nodig is voor een heel kleine hoeveelheid van het antilichaam.
Dose banding: het vaststellen van een dosering op basis van patiëntcohorten. Hierbij wordt voor een gewichtscohort een dosering vastgesteld op basis van lichaamsgewicht en flaconinhoud. Iedere individuele patiënt die binnen het betreffende gewichtscohort valt krijgt eenzelfde dosering. Hierbij wordt voorkomen dat er flaconrestanten ontstaan en kunnen al gemaakte infuuszakken gemakkelijker ingezet worden voor andere patiënten indien de gift onverhoopt niet doorgaat en de infuuszak de apotheek nog niet verlaten heeft.
Een afronding van 10 procent van de berekende dosis, liefst op hele ampullen, is een internationaal geaccepteerde marge.
Vial sharing is het gebruik van 1 ampul voor meerdere patiënten. Bijvoorbeeld voor pembrolizumab 150 mg kunnen 3 ampullen van 100 mg gebruikt worden voor 2 patiënten. Vial sharing wordt alleen toegepast als het gebruik van hele ampullen niet uitkomt.
Referenties
- Malmberg R, Zietse M, Dumoulin D, et al. Alternative dosing strategies for immune checkpoint inhibitors to improve cost-effectiveness: a special focus on nivolumab and pembrolizumab. Lancet Oncol 2022;23(12):e552-61.
- Piccoli M, Selmin F, Mangoni G, et al. 3PC-044 In use physicochemical stability of pembrolizumab under the dilution condition required for use in a day hospital. Eur J Hosp Pharm 2020;27:A42.