Paclitaxel toedienen? Het kan efficiënter en patiënt­vriendelijker!

Paclitaxel is een van de meest gebruikte cytostatica wereldwijd. Nieuwe inzichten, hieronder samengevat door de NVMO-commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid, laten zien dat paclitaxel efficiënter, met minder comedicatie en patiëntvriendelijker gegeven kan worden.

Inleiding

Paclitaxel is, met 70.000 giften per jaar, een van de meest gebruikte cytostatica binnen de oncologie in Nederland.(1) Het is onder andere geïndiceerd voor borst-, long-, alvleesklier- en eierstokkanker in zowel een wekelijks als een driewekelijks schema. Om het risico op overgevoeligheidsreacties en misselijkheid te verlagen wordt al decennialang voorafgaand aan de paclitaxelinfusie een corticosteroïd (dexamethason), een H1-antagonist (clemastine) en een H2-antagonist (ranitidine) gegeven. Er is echter al jaren discussie over de noodzaak van het premedicatieschema rondom paclitaxel.

Ranitidine heeft geen toegevoegde waarde in de paclitaxel kuren

In het RANISTOP-onderzoek is onderzocht of het weglaten van ranitidine uit het premedicatie schema voorafgaand aan paclitaxel infusie invloed heeft op het voorkomen van klinisch relevante allergische reacties. Op basis van deze studie (n=366) kon geconcludeerd worden dat ranitidine veilig uit de kuurschema’s verwijderd kan worden.(2)

Clemastine intraveneus omzetten naar cetirizine oraal

Clemastine wordt vaak nog standaard gegeven om het risico op overgevoeligheidsreacties te verkleinen. Eerste generatie H1-antagonisten, zoals clemastine, zorgen voor een sterk sederend effect. Bij clemastine geldt daarom een (auto)rijverbod voor 24 uur. Tweede generatie H1-antagonisten, zoals cetirizine, hebben een equipotent effect op het voorkomen van een allergische reactie maar zorgen daarentegen voor minder sedatie.(3) Het gebruik van cetirizine oraal 10 mg heeft daarom de voorkeur, ook omdat orale toediening efficiënter, duurzamer en veiliger is voor de patiënt.(4) Cetirizine dient minimaal 30 minuten vóór de kuur ingenomen te worden voor maximaal effect.

Dexamethason afbouwen of stoppen

Ondanks dat dexamethason onderdeel is van de standaardbehandeling, is het gebruik van hoge doses dexamethason controversieel in het voorkomen van overgevoeligheidsreacties bij paclitaxelinfusie. Onderzoek wijst uit dat dexamethason veilig kan worden afgebouwd als er in de eerste twee cycli geen overgevoeligheidsreacties opgetreden zijn.(5,6,7) Er zijn zelfs aanwijzingen dat dexamethason ook bij de eerste kuur kan worden weggelaten waarbij de ingezette H1-antagonist (cetirizine) voldoende effectief is in het voorkomen van overgevoeligheidsreacties.(8) Het is van groot belang dat het gebruik van dexamethason zoveel mogelijk wordt beperkt vanwege bijwerkingen, zoals immuunsuppressie, stemmingsstoornissen, hyperglykemie, slaapstoornissen en gewichtstoename.

Zodoende adviseren wij de volgende twee alternatieve (doseer)schema’s voor dexamethason bij paclitaxel monotherapie: 1) dexamethason afbouwen of 2) dexamethason helemaal uit het schema halen. Het afbouwschema van dexamethason ziet er als volgt uit: gift 1: 8 mg, gift 2: 4 mg, gift 3: 2 mg en vanaf gift 4: stop.(8,9) Aangezien de absorptie van dexamethason snel en volledig is, wordt geadviseerd dexamethason minimaal een half uur voor de kuur in te nemen. Dexamethason kan ook helemaal weggelaten worden tijdens paclitaxel infusie (dus vanaf gift 1). Dit wordt al in meerdere centra toegepast.

Verkorten infuusduur paclitaxel

Toen paclitaxel medio jaren negentig in ontwikkeling was, werd het toegediend in 24 uur wegens het risico op overgevoeligheidsreacties. Na optimalisatie van de premedicatie is dit verkort naar een toedieningsduur van één uur voor het wekelijkse (Q1W) en drie uur voor het driewekelijkse (Q3W) schema. Uit onderzoek blijkt dat het toedienen van paclitaxel (Q1W) in één uur geen extra risico geeft op overgevoeligheidsreacties met behoud van effectiviteit.(10,11) Door de infusiesnelheid van het Q1W schema (bijv. 90 mg/m2 in 1 uur) te extrapoleren kan paclitaxel 175 mg/m2 (QW3) in twee uur in plaats van drie uur geïnfundeerd worden. Kortere infusieduur zoals boven gemeld leidt tot een significant hoger percentage overgevoeligheidsreacties en wordt daarom niet geadviseerd.(12)

Conclusie en aanbevelingen voor nieuw beleid

Door met een kritische blik te kijken naar de toediening van de paclitaxelkuur, is gebleken dat deze significant efficiënter en patiëntvriendelijker kan worden toegediend zonder concessies te doen aan effectiviteit en veiligheid. De paclitaxel kuur wordt tevens efficiënter en duurzamer toegediend. Alle aanbevelingen worden samengevat in tabel 1.

Kernboodschappen

1. Het paclitaxelinfuus kan op een veilige manier efficiënter gegeven worden.
2. Ranitidine kan weggelaten worden.
3. Clemastine intraveneus kan worden vervangen door cetirizine 10 mg oraal.
4. Paclitaxel 175 mg/m2 kan worden toegediend in twee uur in plaats van in drie uur.
5. Dexamethason kan significant lager worden gedoseerd of zelfs worden weggelaten.

Tabel 1: Aanbevelingen bij paclitaxel kuur

* Omvat besparing op het voor toediening gereed maken (VTGM) IV-medicatie en stoeltijd ten opzichte van een shot
** O.b.v. 70.000 paclitaxel kuren per jaar
*** O.b.v. 2500 Q3W giften paclitaxel 175 mg/m2 op jaarbasis (2021)

Referenties

1. Geneesmiddelenmonitor. dhd.nl/productendiensten/GM/Paginas/geneesmiddelenmonitor.aspx.
2. Cox, J. M. et al. The added value of H 2 antagonists in premedication regimens during paclitaxel treatment. Br. J. Cancer 124, 1647–1652 (2021).
3. Fein, M. N., Fischer, D. A., O’Keefe, A. W. & Sussman, G. L. CSACI position statement: Newer generation H1-antihistamines are safer than firstgeneration H1-antihistamines and should be the first-line antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and urticaria. Allergy Asthma. Clin. Immunol. 15, 61 (2019).
4. Durham, C. G., Thotakura, D., Sager, L., Foster, J. & Herrington, J. D. Cetirizine versus diphenhydramine in the prevention of chemotherapy-related hypersensitivity reactions. J. Oncol. Pharm. Pract. 25, 1396–1401 (2019).
5. de Castro Baccarin, A. L. et al. The feasibility of dexamethasone omission in weekly paclitaxel treatment for breast cancer patients. Support. Care Cancer 27, 927–931 (2019).
6. Berger, M. J. et al. Stopping paclitaxel premedication after two doses in patients not experiencing a previous infusion hypersensitivity reaction. Support. Care Cancer 23, 2019 (2015).
7. Parinyanitikul, N. et al. Incidence of infusion hypersensitivity reaction after withholding dexamethasone premedication in early breast cancer patients not experiencing two previous cycles of infusion hypersensitivity reaction for weekly paclitaxel chemotherapy. Support. Care Cancer 26, 2471–2477 (2018).
8. Dewaele, E., Verschueren, C. & Specenier, P. Premedication strategy for paclitaxel, still an unsolved question after 30 years - BJMO. Belgian J. Med. Oncol. 11, 46–55 (2017).
9. Triple-B Study;Carboplatincyclophosphamide Versus Paclitaxel With or Without Atezolizumab as First-line Treatment in Advanced Triple Negative Breast Cancer - Tabular View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01898117.
10. Greco, F., Thomas, M. & Hainsworth JD. One-hour paclitaxel infusions: review of safety and efficacy - PubMed. Cancer J Sci Am. 5, 179–91 (1999).
11. Hainsworth JD, Raefsky EL & Greco FA. Paclitaxel administered by a 1-hour infusion: A phase I-II trial comparing two schedules - PubMed. Cancer J Sci Am. 1, 281–7 (1995).
12. Tsavaris, N. B. & Kosmas, C. Risk of severe acute hypersensitivity reactions after rapid paclitaxel infusion of less than 1-h duration. Cancer Chemother. Pharmacol. 1998 426 42, 509–511 (1998).