Sneller intraveneus toedienen van nivolumab en pembrolizumab

Inleiding
Het gebruik van nivolumab en pembrolizumab neemt de laatste jaren sterk toe, zowel als monotherapie als in combinatie met andere oncologische behandelingen. Deze toename berust op steeds verdere uitbreiding van het indicatiegebied van immuuncheckpointremmers en de toenemende incidentie van kanker. Bij de ontwikkeling van deze middelen werd bij nivolumab een toedieningstijd van 60 minuten geadviseerd, en bij pembrolizumab was dit 30 min (1,2). Een goede rationale voor deze toedieningstijden ontbreekt, mogelijk werden deze toedieningstijden gekozen om infusiegerelateerde hypersensitiviteitreacties te voorkomen. Infusiegerelateerde reacties komen bij monotherapie nivolumab bij 4% van de patiënten voor (alle gradaties), het aantal ernstige reacties is ongeveer 0,3% (1,3). Voor pembrolizumab worden infusiegerelateerde reacties in de SMPC-tekst als “common” beschreven, dat wil zeggen dat de frequentie tussen de 1-10% is, maar ernstige reacties komen bij minder dan 1% van de patiënten voor (2-3).

Om de efficiëntie op dagbehandeling te kunnen verhogen zijn er de afgelopen jaren studies gedaan om de veiligheid van snellere iv toediening te onderzoeken (4,5,6). Een alternatief voor snellere toediening is subcutane (sc) toediening van immuuncheckpointremmers (1,2). Nadelen van subcutane toediening zijn dat hybride doseren niet mogelijk is, dat de sc toediening voor een sc toediening relatief langzaam moet plaatsvinden (5 minuten), dat de dosering veel hoger is en dat de sc toediening waarschijnlijk gepaard gaat met hogere kosten. Vooralsnog wordt in Nederland de sc toediening niet vergoed en wordt daarmee niet gebruikt.

Beschrijving van beschikbaar bewijs
In een Nijmeegse studie werd bij totaal 101 patiënten de iv toedieningstijd van nivolumab (n=72) in 3 stappen verlaagd van 60 minuten naar 10 minuten en de iv toedieningstijd van pembrolizumab (n=29) in 2 stappen versneld van 30 naar 10 minuten (4). Er werden totaal 316 infusen gegeven, 220 toedieningen met nivolumab en 96 toedieningen met pembrolizumab. Overgevoeligheidsreacties kwamen voor bij 11 patiënten (3,5%), al deze reacties waren CTC-AE graad 1 of graad 2. Deze reacties traden enkel op bij de toediening van nivolumab, bij 9 patiënten was dit bij een infusieduur van 30 minuten en bij 2 patiënten bij een infusieduur van 10 minuten. Het beleid na het optreden van een overgevoeligheidsreactie varieerde van het geven van noodmedicatie voor symptoomcontrole (bijvoorbeeld antihistaminica, paracetamol, of een ruim infuus), of een langere infusieduur. Bij alle patiënten die een overgevoeligheidsreactie doormaakten kon na de interventie de nivolumab-infusie worden afgemaakt. Bij de vervolgbehandeling werden verschillende strategieën gevolgd zoals het geven van premedicatie, een langzamere toediening of het switchen van de behandeling naar prembrolizumab. Bij de 316 infusen werd een tijdsbesparing van 46% gerealiseerd, gebaseerd op 4 toedieningen.

In een studie in Zwolle kregen 97 patiënten pembrolizumab sneller toegediend (5). Er werden 2 groepen gedefinieerd, patiënten die al immuuntherapie kregen (n=48) en immuuntherapie-naïeve patiënten (n=49). De al behandelde patiënten hadden tenminste 2 infusen pembrolizumab met een standaard toediensnelheid gehad en kregen vervolgens pembrolizumab toegediend in 15 minuten en bij de volgende toediening in 10 minuten. De immuuntherapie-naïeve patiënten (n=49) kregen de eerste 2 toedieningen in de standaard infusietijd van 30 minuten toegediend, de 3^e toediening in 15 minuten en vanaf de 4^e toediening was de toedieningsduur 10 minuten. Het primaire eindpunt van deze studie was het aantal overgevoeligheidsreacties. Voorts werden er werden vragenlijsten afgenomen ten aanzien van de ervaringen van de patiënt en bloedmonsters voor farmacokinetiek. Bij een immuuntherapie-naïeve patiënt trad tijdens de standaard toedieningsduur van 30 minuten een CTC-AE graad 1 overgevoeligheidsreactie op. Bij de verkorte infusieduur werden drie overgevoeligheidsreacties geobserveerd (3,3%), twee hiervan betroffen CTC-AE graad 1 reacties en een reactie betrof een CTC-AE graad 2 reactie. De patiënt met de graad 2 reactie kreeg de volgende toediening in 30 minuten zonder optreden van een overgevoeligheidsreactie, de 3 patiënten met een graad 1 reactie bleven in de studie zonder dat er nieuwe overgevoeligheidsreacties optraden. De dalspiegels van pembrolizumab waren niet afhankelijk van de infusieduur. Bijna alle patiënten (90%) waren tevreden over de snellere toedieningsduur. Er was een aanzienlijke besparing op de ‘stoeltijd’; bij 567 infusies scheelde dat 9035 minuten (meer dan 150 uur).

In een sub-studie van de fase IIIb-IV CheckMate 153-studie waarin nivolumab werd gegeven in een dosering van 3mg/kg aan patiënten met niet-kleincellig bronchuscarcinoom werd tijdens de studie een amendement geschreven. In dit amendement werd de infusieduur van 60 minuten naar 30 minuten verkort (6). In deze sub-studie werd de incidentie van infusiereacties vergeleken bij 369 patiënten die enkel een behandeling van 60 minuten hadden ondergaan met 368 patiënten die de verkorte behandeling hadden gekregen. Infusiegerelateerde overgevoeligheidsreacties werden gerapporteerd bij 8 patiënten (2%) in de 60 minutengroep en bij 10 patiënten (3%) in de 30 minutengroep. Graad 3 infusiegerelateerde reacties kwamen in beide groepen bij 2 patiënten voor. Er werden geen verschillen gevonden in farmacokinetiek tussen beide groepen.

Advies toediensnelheid antilichamen oncologie

Conclusie
Op grond van bovenstaande studies lijkt stapsgewijze verkorting van de infusieduur van nivolumab en pembrolizumab naar 10 minuten veilig. Er treden niet meer overgevoeligheidsreacties op dan in de literatuur beschreven is, de dalspiegels van pembrolizumab zijn vergelijkbaar bij verschillende infusiesnelheden en patiënten zijn tevreden over de kortere infusieduur.

Beoordeling van de commissie:
Impact: verwaarloosbaar risico
Bewijsscore 3
Impact A
Daarmee is ons advies om de verkorte iv toedieningsduur te implementeren.

Over de auteurs:
Leden cieDD

Referenties

1. European Medicine Agency. Opdivo: EPAR –productinformation. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_en.pdf.
2. European Medicine Agency. Keytruda: EPAR –product-information. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en.pdf
3. Naidoo J, Page JB, Li Bt et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015;26:2375-91.
4. Van Rijssen L, Nagtegaal IEC, Ploos van Amstel FK et al. Safety of accelarated infusion of nivolumab and pembrolizumab. Eur J Cancer 2025, 115373. DOI https://doi.org/10.1200/OP-25-00918
5. De Boer ECS, Fiebrich-Westra HB, Lenis GMM et al. Safety, feasibility and patient experience of ten-minute pembrolizmab infusions: a prospective cohort study. JCO Oncol Practice 2025, DOI https://doi.org/10.1200/OP-25-00918
6. Waterhouse D, Horn L, Reynolds C et al. Safety profile of nivolumab administered as 30 minutes infusion: analysis of data from Chekmate 153. Cancer Chemotherapy Parmacokin 2018;81: 679-86. DOI: 1007/s00280-018-3527-6
7. Beoordelingscriteria doelmatigheidsinitiatieven 2026: https://www.nvmo.org/wp-content/uploads/2026/05/Beoordeling-doelmatigheidsinitatieven-2026-DEFINITIEF.pdf