VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER
Datum: aangepast naar definitief bespreeksjabloon november 2022
Indicatieaanvraag/studie: Vedolizumab bij immuuntherapie geïnduceerde colitis
VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM
Datum
Beoordeling door CieOOM mogelijk: Nee, voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding obv: patent > 2 jaar en retrospectieve studies (besproken CieOOM okt21)
Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee
Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: ja/nee
Waar hoort beoordeling thuis:
- Zeldzame indicatie/NRS
Huidige standaard: zie hieronder
Huidige indicatietekst: zie hieronder
Einddatum patent:
Tumortype
Algemeen - immuuntherapie geïnduceerde colitis
Medicament
Vedolizumab
Indicatie (EMA)
Colitis tgv colitis ulcerosa of M Crohn en onvoldoende respons op/intolerantie van standaard behandeling of TNFalfa antagonist
Referentie
Abu-Sbeih et al J ImmunoTher Canc 2018
Verheijden et al CCR 2020
Zou et al Lancet 2021
Ibraheim et al Alim Pharm Ther 2020
Dougan et al Gastroenterology 2021
Waarom NRS en geen RCT
Voor hypothese dat vedo tov infliximab bij immuuntherapie geinduceerde tox indirect tot een betere overleving leidt: gerandomiseerde studie niet haalbaar.
Effectiviteit
Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)
- Lethaal: %
- Acuut, ernstig (graad 3-4): %
- Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %
Kwaliteit van leven
- Kwaliteit van leven analyse: n.a.
Beperkingen van de studie
Level of evidence
Retrospectieve studies, ESMO guideline (Haanen et al Ann Onc 2017; update volgt) en een non-EU richtlijn/expert opinion (Dougan et al Gastroenterology 2021) die stellen dat er geen voorkeur is en dat verder onderzoek nodig is.
Publicatie(s)
Abu-Sbeih et al J ImmunoTher Canc 2018
Verheijden et al CCR 2020
Zou et al Lancet 2021
Ibraheim et al Alim Pharm Ther 2020
Dougan et al Gastroenterology 2021
Wijze van beoordelen (PASKWIL, ….)
Voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding obv: patent > 2 jaar en retrospectieve studies (besproken CieOOM okt21)
Discussie / advies / wanneer herbeoordelen
Er is rationale en een reëele toepasbaarheid, maar tot nu toe is er geen verschil in effectiviteit tussen infliximab en vedolizumab voor steroid-refractaire immuuntherapie geinduceerde colitis aangetoond. De retrospectieve data zijn op dit moment onvoldoende voor een add-on aanvraag.
Medicament/tumortype
Vedolizumab bij immuuntherapie geïnduceerde colitis
Achtergrond
Checkpoint-inhibitors (PD1 blokker en/of anti-CTLA4) zijn standaard oncologische middelen. De werking berust op stimulatie van het immuunsysteem. Deze middelen worden bij meerdere indicaties binnen de oncologie ingezet obv bewezen overlevingsvoordeel.
Nadelen van deze middelen zijn o.a. frequente auto-immuunbijwerkingen bij 60-85% waarvan 10-27% ernstig (graad 3 of hoger; Haanen et al Ann Onc 2017). Ernstige auto-immuun colitis is de belangrijkste bijwerking van anti-CTLA4 en komt ook voor bij anti-PD1. Men is in het algemeen huiverig om de immuunrespons met immuunsuppressiva te moduleren tijdens of na immuuntherapie.
Vedolizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat selectief immuunsuppressief in de darmen is. Het bindt aan een specifieke integrine op 'gut-homing' T-helperlymfocyten waardoor de adhesie van deze T cellen aan de endotheelcellen in de darm, en daardoor de migratie naar het maag-darm kanaal, geremd wordt (FTK). Vedolizumab is geregistreerd voor de behandeling van steroid-refractaire colitis ulcerosa/M Crohn.
Infliximab kost 407 euro per 100 mg. Dosering bij ernstige colitis is 1x 5 mg/kg en 1x 10 mg/kg iv x 70? kg = 1050 mg = totaal 4275 euro
Vedolizumab kost 2299 euro per 300 mg. Dosering 300 mg intraveneus, week 0, 2, 6, daarna iedere 8 weken. Tijd tot effect mediaan 3 doses (6 weken); Bij verminderde respons verhoging van de toedieningsfrequentie naar 300 mg elke 4 weken overwegen. > uitgaande van 3 doses = totaal 6897 euro
Aantallen in NL per jaar: absolute aantal?
Relatieve aantallen: in DMTR (Verheijden et al CCR 2020) totaal bij melanoom 25% ernstige tox (30% na ipi, 13% na anti-PD1 en 68% bij combinatie ipi-nivo). Behandeling: ~60% van ptn met ernstige tox had voldoende aan steroiden en ~35% had 2e lijns immuunsuppressie nodig, waarvan 65/91= ~70% infliximab was.
Dus 0.25 x 0.35 x 0.7 = ~6 % van alle ptn met melanoom met checkpoint blokkade kreeg infliximab
Huidige behandeling
Immuuntherapie gemedieerde ernstige toxiciteit wordt standaard behandeld met hoge dosis steroïden (1-2 mg/kg prednison, methylprednison). Bij steroid-refractaire toxiciteit wordt een 2e lijns immuunsuppressivum toegevoegd aan prednison. Dit zijn o.a. mycofenolaatmofetil, tacrolimus, IVIG of TNF-alfa blokker (infliximab). Infliximab toevoegen aan prednison leidt bij ~80% tot een “klinische remissie”. De immuuntherapie wordt definitief gestopt.
Ernstige immuuntherapie gemedieerde colitis is een herkenbare en hardnekkige bijwerking die met name bij anti-CTLA4 voorkomt en tot extra/langere klinische opnames leidt.
Rationale
Retrospectief onderzoek (Verheijden et al CCR 2020) met 1250 patienten met melanoom in DMTR liet zien dat patienten met ernstige immuuntherapie geïnduceerde toxiciteit een betere overleving hadden dan patiënten zonder ernstige toxiciteit. Binnen de groep patienten met deze tox werd een slechtere overleving gevonden voor ptn die met infliximab+prednison werden behandeld (N=65; ongeacht type toxiciteit) dan voor ptn met alleen steroiden (N=157).
De hypothese die hier uit voort komt is dat de systemische anti-kanker werking van immuuntherapie tegen wordt gegaan doordat infliximab systemisch immuunsuppressief is. Bij vedolizumab is een systemische immunosuppressieve werking niet vastgesteld (FTK).
Voor infliximab en vedolizumab wordt voor de behandeling van ernstige immuuntherapie geinduceerde GE tox vergelijkbare effectiviteit gemeld (Ibraheim et al Alim Pharm Ther 2020). Bij patienten die alleen ernstige GE immuuntherapie geinduceerde toxiciteit hebben zal behandeling met vedolizumab deze specifieke tox attaqueren maar het systemische anti-kanker effect van de immuuntherapie niet beinvloeden. Met hierdoor mogelijk ‘minder reductie’ van de overleving. M.a.w. door de bijwerkingen selectiever op te vangen compromitteer je de immuuntherapie minder. Daarnaast wordt gemeld dat vedolizumab tot minder en kortere opnames leidt dan behandeling met infliximab (Zou et al Lancet 2021).
Zijn grotere studies mogelijk?
Zie boven
Resultaten
Zie boven
Ontwikkelingen
Zie boven
Discussie
Zie boven
Conclusie
Zie boven
Referenties
zie boven