ADVIEZEN COMMISSIE OOM

OOM

Pazopanib voor chondrosarcoom

Bij de besproken studies (die eerder zijn gevonden) is er geen beoordeling van een door NVMO erkend eindpunt ihkv niet-gerandomiseerde studies (NRS) mogelijk cq voldoet de response rate niet aan de geaccepteerde NRS criteria voor een positief advies.
Pazopanib voor de indicaties (myxoid) chondrosarcoom en non-dedifferentatied SFT komt niet in aanmerking voor een off-label vergoeding op basis van de aangereikte literatuur.

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER

Datum 24-01-2023

Indicatieaanvraag/studie: Pazopanib voor chondrosarcoom

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM

Datum 24-01-2023

Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: nee (wordt er nu 1 gedaan; NCT 04950075 maar met ander middel INBRX-109, een DR5 agonist antobody)

Waarhoortbeoordelingthuis:

• Zeldzame indicatie/NRS

Huidige standaard: geen

Huidige indicatietekst:

• advanced renal-cell carcinoma, a type of kidney cancer. It is used in patients who have not received any previous treatment or in patients who have already been treated for their advanced disease with anticancer medicines called ‘cytokines’. ‘Advanced’ means thatthecancer has startedto spread;
• certain forms of soft-tissue sarcoma, a type of cancer that develops from the soft, supporting tissues of the body. It is used in patients who have been previously treated with chemotherapy (medicines to treat cancer) because their cancer had spread, or in patients whose cancer has progressed within 12 months after receiving adjuvant or neoadjuvant therapy (treatment received after or before their main treatment).

Farmatec

Einddatum patent: juni 2025

Zeldzame indicatie/NRS

Tumortype en behandellijn

Chondrosarcoom

Medicament/middelen

pazopanib

Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)

The following tumour types were eligible: Fibroblastic (adult fibrosarcoma, myxofibrosarcoma, sclerosing epithelioid fibrosarcoma, malignant solitary fibrous tumours), so-called fibrohistiocytic (pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH], giant cell MFH, inflammatory MFH), leiomyosarcoma, malignant glomus tumours, skeletal muscles (pleomorphic and alveolar rhabdomyosarcoma), vascular (epithelioid hemangioendothelioma, angiosarcoma), uncertain differentiation (synovial, epithelioid, alveolar soft part, clear cell, desmoplastic small round cell, extra-renal rhabdoid, malignant mesenchymoma, PEComa, intimal sarcoma), malignant peripheral nerve sheath tumours, undifferentiated soft tissue sarcomas not otherwise specified (NOS) and other types of sarcoma (not listed as ineligible).

The following tumour types were not eligible: Adipocytic sarcoma (all subtypes), all rhabdomyosarcoma that were not alveolar or pleomorphic, chondrosarcoma, osteosarcoma, Ewing tumours/primitive neuroectodermal tumours (PNET), GIST, dermofibromatosis sarcoma protuberans, inflammatory myofibroblastic sarcoma, malignant mesothelioma and mixed mesodermal tumours of the uterus. Of note, patients with adipocytic sarcoma were excluded from the pivotal Phase III study as in a preliminary Phase II study (VEG20002) activity (PFS at week 12) observed with pazopanib in adipocytic did not meet the prerequisite rate to allow further clinical testing.

Korte bespreking van de studie(s)

Studie Chow et al (n=47); The primary endpoint was the disease control rate (DCR) at week 16 (4 cycles) of study treatment; disease control was defined as complete response plus partial response plus stable disease. Secondary efficacy endpoints included PFS and overall survival (OS).

Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: 0-1%
Acuut, ernstig (graad 3-4): grade 3 and 4 AEs were not frequent across the study sample (resp 11 en 2%).
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: 12 patients (26%) had AEs leading to withdrawal from the study.

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: Niet verricht

Beperkingen van de studie

Single arm, N=47, geen bruikbaar eindpunt voor NRS beoordeling

Referentie(s)

Results of a prospective phase 2 study of pazopanib in patients with surgically unresectable or metastatic chondrosarcoma
Chow W, Frankel P, Ruel C, Araujo DM, Milhem M, Okuno S, Hartner L, Undevia S, Staddon A.Cancer. 2020 Jan 1;126(1):105-111

Korte bespreking van de studie(s)

Studie Stacchiotti et al (N=26) in extraskeletal myxoid chondrosarcoma; 22 patienten evalueerbaar voor het primair eindpunt

Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: 0%
Acuut, ernstig (graad 3-4): The most frequent grade 3 adverse events were hypertension (nine [35%] of 26 patients), increased concentration of alanine amino-transferase (six [23%]), and increased aspartate aminotransferase (five [19%])
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: One (4%) of 26 patients definitively discontinued pazopanib because of toxicity (grade 3 anal fistula). Eight (31%) of 26 patients in the safety population (seven in the modified intention-to-treat group) had to reduce the daily dose of pazopanib definitively and three (11%) had a temporary dose reduction because of toxicity

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: Niet verricht

Beperkingen van de studie

Single arm, N=26, zeer beperkt indicatiegebied

Referentie(s)

Pazopanib for treatment of advanced extraskeletalmyxoid chondrosarcoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial
Stacchiotti S, Ferrari S, Redondo A, Hindi N, Palmerini E, Vaz Salgado MA, Frezza AM, Casali PG, Gutierrez A, Lopez-Pousa A, Grignani G, Italiano A, LeCesne A, Dumont S, Blay JY, Penel N, Bernabeu D, de Alava E, Karanian M, Morosi C, Brich S, Dagrada GP, Vallacchi V, Castelli C, Brenca M, Racanelli D, Maestro R, Collini P, Cruz J, Martin-Broto J.Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1252-1262

Korte bespreking van de studie(s)

Studie Broto et al (N=36) in advanced malignant and dedifferentiated solitary fibrous tumour; 36 patienten (waarvan 2 met dedifferentiated SFT) evalueerbaar voor het primair eindpunt response cf Choi criteria

Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: 0%
Acuut, ernstig (graad 3-4): grade 3 AEs most frequently observed were hypertension, neutropenia, ALT and bilirubine elevations (31, 11, 11 and 8%).
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: Niet vermeld

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: Niet verricht

Beperkingen van de studie

Single arm, N=36, twee subtypes; de facto veruit de meeste data over het non-dedifferentiated SFT

Referentie(s)

Javier Martin-Broto, et al. Pazopanib for treatment of advanced extra skeletal myxoid chondrosarcoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2019; 20: 134–44

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Datum besproken vergadering

24 januari 2023

Abirateron laag risico gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom

Discussiepunten cieOOM
– Er is geen unmet medical need, apalutamide en enzalutamide zijn beschikbaar, er zijn alleen financiële motieven.
– Er zijn geen aanwijzingen uit de beschikbare studies dat volume of risico iets uitmaakt voor de werkzaamheid van abiraterone (echter alleen retrospectieve data; maar wel van een goede studie)
– Hoe gaan de producenten van enzalutamide/apalutamide reageren als deze indicatie erbij zou komen? Zij hebben moeite gedaan om hun producten geregistreerd te krijgen voor laag en hoog risico. Het is waarschijnlijk dat apalutamide en enzalutamide vrijwel niet meer worden voorgeschreven als abiraterone ook vergoeding krijgt voor laag risico. Juridische gevolgen?
– Goedkeuring zou misschien wel het einde betekenen van de voorgenomen DUOS studie met korter gebruik apa/enza bij laag risico?

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER

Datum 24-01-2023

Indicatieaanvraag/studie: Abirateron voor het laag risico gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM

Datum 24-01-2023

Beoordeling door CieOOM mogelijk: ter discussie, geen unmet need, alleen financial need

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: ja. In principe wel, maar gezien het uit patent zijn van Zytiga niet aantrekkelijk voor farmaceutische industrie en niet uitvoerbaar met publiek geld en zou eigenlijk een herhaling van de STAMPEDE zijn met vooraf definitie vergelijk subgroepen high/low risk

Waar hoort beoordeling thuis:

Lijn-/indicatieverschuiving

Huidige standaard:

Huidige indicatietekst:

Einddatum patent: eind 2022

Lijn-/indicatieverschuiving

Tumortype, behandellijn en argumenten voor lijn-/indicatieverschuiving

Opties bij primair gemetastaseerd hormonaal gevoelig prostaatcarcinoom zijn dus docetaxel (in de huidige praktijk vooral voor hoog volume), abiraterone (alleen geregistreerd voor hoog risico), apalutamide en enzalutamide (geen beperkingen in volume en risico)

Hoog volume:

Viscerale metastasen (lever/long) en/of
4 of meer botmetastasen waarvan minstens 1 buiten kleine bekken of wervelkolom

Hoog risico:

2 of 3 van de volgende criteria:
- 3 of meer botmetastasen
- Viscerale metastasen
- Gleason 8 of hoger

Cave: deze definities zijn op basis van CT scan en botscan

Meeste primair gemetastaseerd hormonaal gevoelige carcinomen zijn hoog risico hoog volume, daarna laag volume laag risico, maar er zijn ook af en toe hoog volume laag risico en laag volume hoog risico

Voor laag risico (al dan niet laag of hoog volume) kan dus (sinds 2022 uit patent) abiraterone niet worden ingezet en is de keuze beperkt tot apalutamide, enzalutamide en bij hoog volume laag risico eventueel docetaxel

Medicament/middelen

Abiraterone

Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op Farmatec)

EMA: When the cancer is newly diagnosed, high risk and still sensitive to hormones; Zytiga is then used in combination with a treatment called androgen deprivation therapy.

Farmatec: 1535 - Met prednison of prednisolon voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT)

Korte bespreking van de studie(s)

Op basis van deze studie EMA registratie voor high risk

Inclusie STAMPEDE: men with high-risk locally advanced or metastatic prostate cancer starting long-term ADT for the first time. Voor alle subgroepen werd voordeel gezien, maar onderscheid in hoog risico of laag risico is niet formeel bekeken

Retrospectieve analyse STAMPEDE o.b.v. verschil hoog risico laag risico

PEACE 1 studie: ADT + docetaxel en wel of niet toevoegen abiraterone
Uitkomsten nog wat prematuur, studie past niet bij de vraagstelling high risk/low risk, overigens OS winst vooralsnog alleen gezien bij hoog volume.

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal/ gerelateerd aan de behandeling)

Kwaliteit van leven

Beperkingen van de studie

Retrospectieve analyse, geen van tevoren gedefinieerde subgroepanalyse
Bij de andere hormonen in deze situatie ook geen aanwijzingen verschil high risk low risk

Referentie(s)

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Discussiepunten cieOOM

Er is geen unmet medical need, apalutamide en enzalutamide zijn beschikbaar, er zijn alleen financiële motieven.
Er zijn geen aanwijzingen uit de beschikbare studies dat volume of risico iets uitmaakt voor de werkzaamheid van abiraterone (echter alleen retrospectieve data; maar wel van een goede studie)
Hoe gaan de producenten van enzalutamide/apalutamide reageren als deze indicatie erbij zou komen? Zij hebben moeite gedaan om hun producten geregistreerd te krijgen voor laag en hoog risico. Het is waarschijnlijk dat apalutamide en enzalutamide vrijwel niet meer worden voorgeschreven als abiraterone ook vergoeding krijgt voor laag risico. Juridische gevolgen?
Goedkeuring zou misschien wel het einde betekenen van de voorgenomen DUOS studie met korter gebruik apa/enza bij laag risico?

Datum besproken vergadering 24-01-2023

Regorafenib voor osteosarcoom

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER

Datum 24-01-2023

Indicatieaanvraag/studie: Regorafenib voor osteosarcoom

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM

Datum 24-01-2023

Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: nee

Waar hoort beoordeling thuis:

Zeldzame indicatie/NRS

Huidige standaard: geen

Huidige indicatietekst:
Stivarga is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with

metastatic colorectal cancer (CRC) who have been previously treated with, or are not considered
candidates for, available therapies. These include fluoropyrimidine-based chemotherapy, an
anti-VEGF therapy and an anti-EGFR therapy (see section 5.1)
unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST) who progressed on or are
intolerant to prior treatment with imatinib and sunitinib
hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib.

Einddatum patent: augustus 2028

Zeldzame indicatie/NRS

Tumortype en behandellijn

Chondrosarcoom

Medicament/middelen

Regorafenib

Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)

Stivarga is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with

metastatic colorectal cancer (CRC) who have been previously treated with, or are not considered candidates for, available therapies. These include fluoropyrimidine-based chemotherapy, an anti-VEGF therapy and an anti-EGFR therapy (see section 5.1)
unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST) who progressed on or are
intolerant to prior treatment with imatinib and sunitinib
hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib.

Framatec; 431, 432 (on label)

Korte bespreking van de studie(s)

De facto niet aan de orde gezien patentduur tot 2028

Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal
Acuut, ernstig (graad 3-4)
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: Niet verricht

Beperkingen van de studie

Referentie(s)

Gemcitabine/capecitabine in tweedelijn voor gemetastaseerd bijnierschorscarcinoom

Resultaten van de fase II studie naar gemcitabine/capecitabine in tweedelijn voor gemetastaseerd bijnierschorscarcinoom voldoen niet aan NVMO NRS criteria.

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER

Datum

Indicatieaanvraag/studie: Gemcitabine/capecitabine in tweedelijn voor gemetastaseerd bijnierschorscarcinoom

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM

Datum

Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: nee

Waar hoort beoordeling thuis:

Zeldzame indicatie/NRS

Huidige standaard: BSC

Huidige indicatietekst: Gemcitabine;
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd: niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als primaire behandeling in combinatie met cisplatine. Monotherapie kan worden overwogen bij oudere patiënten of bij patiënten met (ECOG) performance status 2;
blaascarcinoom, in combinatie met cisplatine;
adenocarcinoom van de pancreas;
epitheliaal ovariumcarcinoom, dat recidiveert na meer dan zes maanden na eerstelijns platinabevattende chemotherapie; in combinatie met carboplatine.
Inoperabel, lokaal terugkerend of gemetastaseerd:
mammacarcinoom, met recidief na (neo)adjuvante chemotherapie die een antracycline bevatte (tenzij dit gecontra-indiceerd was), in combinatie met paclitaxel.

Huidige indicatietekst:

Capecitabine;

Carcinomen van het maag-darmkanaal
- Stadium III (stadium Dukes C) coloncarcinoom als adjuvante behandeling;
- Gemetastaseerd colorectaalcarcinoom;
- Gevorderd maagcarcinoom als eerstelijnsbehandeling in combinatie met een op platina gebaseerd regime.
Mammacarcinoom
- Lokaal voortgeschreden of gemetastaseerd mammacarcinoom in combinatie met docetaxel, na falen van chemotherapie die een antracyclinederivaat bevatte;
- Lokaal voortgeschreden of gemetastaseerd mammacarcinoom als monotherapie, na falen van taxanen en chemotherapie die een antracyclinederivaat bevatte óf indien verdere behandeling met antracyclinederivaten niet is aangewezen.

Einddatum patent: NVT

Zeldzame indicatie/NRS

Tumortype en behandellijn

Tweedelijns behandeling bijnierschorscarcinoom

Medicament/middelen

Gemcitabine en capecitabine

Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)

Gemzar, 200 mg, 1000 mg, powder for solution for infusion, is a pyrimidine antagonist and is given in the management of solid tumours. It is indicated in bladder cancer, advanced non-small cell lung cancer, advanced pancreatic cancer, breast cancer and ovarian cancer.

Korte bespreking van de studie(s)

Kleine fase II studie BNS carcinoom met PD na mitotane en 1 of 2 lijnen chemotherapie.
From 1998 to 2008, 28 patients with advanced ACC progressing after mitotane plus one or two systemic chemotherapy lines were enrolled.
The rate of non-progressing patients after 4 months of treatment was 46.3%. A complete response was observed in 1 patient (3.5%); 1 patient (3.5%) obtained a partial regression, 11 patients (39.3%) obtained a disease stabilization and 15 patients (53.7%) progressed.
Median time to progression and overall survival in the patient population were 5.3 (range: 1–43) and 9.8 months (range: 3–73) respectively.
Treatment was well tolerated, with grade III and IV toxicities consisting of leukopenia in six patients (21.4%), thrombocytopenia in one patient (3.5%), and mucositis in one patient (3.5%).

Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: NB %
Acuut, ernstig (graad 3-4): 21 % (leukopenie)
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: NB %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: nee

Beperkingen van de studie

Kleine fase II studie die 10 jaar heeft gelopen voor 28 patiënten

Referentie(s)

Endocrine-Related Cancer (2010) 17 445–453

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Resultaten voldoen niet aan NVMO NRS criteria.

Datum besproken vergadering

15 november 2022

Lutathera (177Lu-DOTATATE) voor bronchiale NET

Hier bespreken we de generiek bereide Lu/DOTATATE die o.b.v. NETTER studie aan patiënten met SSR/positief NET gegeven wordt in tenminste 2 NL centra. Binnen NET bestaat er een zeldzamere subgroep long/NET waarvoor wens om generiek Lu-DOTATATE te geven.

Er zijn geen prospectieve data voor deze behandeling en deze groep. Advies is om een prospectieve studie te doen welke vervolgens d.m.v. NRS criteria beoordeeld kan worden.

Voorblad

Eerder aan CieOOM voorgelegd: nee
Reeds add-on: nee
Indicatieaanvraag/studie: Lutathera (177Lu-DOTATATE) voor bronchiale NET

Beoordeling door CieOOM mogelijk:

We kunnen voor Lutathera geen aanvraag doen voor een add on op basis van: nog lang lopend patent en op dit moment lopende fase 2 studies in deze populatie

We kunnen voor generiek 177Lu-DOTATATE geen aanvraag doen voor een add on op basis van ontbreken EMA registratie en alleen retrospectieve data

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Denken wij dat er een gerandomiseerde studie mogelijk is: Voor Lutathera ja want dat gebeurt al, zij het in USA

Waar hoort het thuis:

Lijn/ indicatie verschuiving > gezien GEP-NET

Wijze van beoordelen (NRS of niet)? Niet mogelijk

Lijn-/indicatieverschuiving

Tumortype, behandellijn en argumenten voor lijn-/indicatieverschuiving

Long NET adv/m somatostatin receptor +

Huidige standaard: Ref: Singh et al IASLC Commonwealth Neuroendocrine Tumour Research Collaboration and the North American Neuroendocrine Tumor Society Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients With Lung Neuroendocrine Tumors: An International Collaborative Endorsement and Update of the 2015 European Neuroendocrine Tumor Society Expert Consensus Guideline

Peptide Receptor Radionuclide Therapy. The Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) has been used for many years in a few large-volume centers globally as treatment for NETs, which reveals expression of SSTR by imaging, despite the absence of randomized trial data. With the large benefit of PRRT revealed in the NETTER-1 trial in well-differentiated midgut of the patients with NET, the question again arises about the degree to which this can be extrapolated to all SSTR- positive NETs.

Therefore, although randomized data supporting use of PRRT in LNETs are not available, the panel felt it appropriate to recommend this modality as a possible option in patients with SSTR-positive tumors by imaging. However, the previous ENET qualification requiring strong SSTR expression was removed, as the link between the level of expression and response to PRRT has not been firmly established in LNETs.

Medicament/middelen

177Lu-DOTATATE hier te bespreken de generieke vorm

Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)

Geen

Voor Lutathera voor de behandeling van niet-reseceerbare of gemetastaseerde, progressieve, goed gedifferentieerde (G1 en G2), somatostatinereceptor-positieve gastro-entero-pancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET's) bij volwassenen.

Geen add-on voor de bereiding door apotheek (farmatec)

Korte bespreking van de studie(s)

Zidan et al J Nucl Med 2022
2-center retrospectieve serie (Australie, Israel) N= 48 ptn met long-NET, progressie van ziekte en SSR+, 20% eerder behandeling met eve en/of chemotherapie 80% met somatostatine analoog

Sabet et al Am J Nucl Mol Imag 2017
Retrospectieve serie N=22 ORR 27%

Erasmus studie oa Brabander ete al CCR 2017
FU Clin Canc Res 2017 N= 23 ORR 30% (lager dan gemiddeld voor de hele groep NET). OS slechtste voor long NET vgl met andere subtypen
+ SmPC

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: %
Acuut, ernstig (graad 3-4): %
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse

Beperkingen van de studie

Retrospectief en kleine aantallen

Referentie(s)

Zidan et al J nucl MEdicine 2022 aangeleverd door aanvragers

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Er zijn geen prospectieve data voor deze behandeling en deze groep. Advies is om een prospectieve studie te doen welke vervolgens d.m.v. NRS criteria beoordeeld kan worden.

Datum besproken vergadering

15 nov 2022

Vedolizumab bij immuuntherapie geïnduceerde colitis

Er is rationale en een reëele toepasbaarheid, maar tot nu toe is er geen verschil in effectiviteit tussen infliximab en vedolizumab voor steroid-refractaire immuuntherapie geinduceerde colitis aangetoond. De retrospectieve data zijn op dit moment onvoldoende voor een add-on aanvraag.

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER

Datum: aangepast naar definitief bespreeksjabloon november 2022

Indicatieaanvraag/studie: Vedolizumab bij immuuntherapie geïnduceerde colitis

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM

Datum

Beoordeling door CieOOM mogelijk: Nee, voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding obv: patent > 2 jaar en retrospectieve studies (besproken CieOOM okt21)

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: ja/nee

Waar hoort beoordeling thuis:

Zeldzame indicatie/NRS

Huidige standaard: zie hieronder

Huidige indicatietekst: zie hieronder

Einddatum patent:

Tumortype

Algemeen - immuuntherapie geïnduceerde colitis

Medicament

Vedolizumab

Indicatie (EMA)

Colitis tgv colitis ulcerosa of M Crohn en onvoldoende respons op/intolerantie van standaard behandeling of TNFalfa antagonist

Referentie

Abu-Sbeih et al J ImmunoTher Canc 2018
Verheijden et al CCR 2020
Zou et al Lancet 2021
Ibraheim et al Alim Pharm Ther 2020
Dougan et al Gastroenterology 2021

Waarom NRS en geen RCT

Voor hypothese dat vedo tov infliximab bij immuuntherapie geinduceerde tox indirect tot een betere overleving leidt: gerandomiseerde studie niet haalbaar.

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: %
Acuut, ernstig (graad 3-4): %
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: n.a.

Beperkingen van de studie

Level of evidence
Retrospectieve studies, ESMO guideline (Haanen et al Ann Onc 2017; update volgt) en een non-EU richtlijn/expert opinion (Dougan et al Gastroenterology 2021) die stellen dat er geen voorkeur is en dat verder onderzoek nodig is.

Publicatie(s)

Abu-Sbeih et al J ImmunoTher Canc 2018
Verheijden et al CCR 2020
Zou et al Lancet 2021
Ibraheim et al Alim Pharm Ther 2020
Dougan et al Gastroenterology 2021

Wijze van beoordelen (PASKWIL, ….)

Voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding obv: patent > 2 jaar en retrospectieve studies (besproken CieOOM okt21)

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Medicament/tumortype

Vedolizumab bij immuuntherapie geïnduceerde colitis

Achtergrond

Checkpoint-inhibitors (PD1 blokker en/of anti-CTLA4) zijn standaard oncologische middelen. De werking berust op stimulatie van het immuunsysteem. Deze middelen worden bij meerdere indicaties binnen de oncologie ingezet obv bewezen overlevingsvoordeel.
Nadelen van deze middelen zijn o.a. frequente auto-immuunbijwerkingen bij 60-85% waarvan 10-27% ernstig (graad 3 of hoger; Haanen et al Ann Onc 2017). Ernstige auto-immuun colitis is de belangrijkste bijwerking van anti-CTLA4 en komt ook voor bij anti-PD1. Men is in het algemeen huiverig om de immuunrespons met immuunsuppressiva te moduleren tijdens of na immuuntherapie.
Vedolizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat selectief immuunsuppressief in de darmen is. Het bindt aan een specifieke integrine op 'gut-homing' T-helperlymfocyten waardoor de adhesie van deze T cellen aan de endotheelcellen in de darm, en daardoor de migratie naar het maag-darm kanaal, geremd wordt (FTK). Vedolizumab is geregistreerd voor de behandeling van steroid-refractaire colitis ulcerosa/M Crohn.

Infliximab kost 407 euro per 100 mg. Dosering bij ernstige colitis is 1x 5 mg/kg en 1x 10 mg/kg iv x 70? kg = 1050 mg = totaal 4275 euro
Vedolizumab kost 2299 euro per 300 mg. Dosering 300 mg intraveneus, week 0, 2, 6, daarna iedere 8 weken. Tijd tot effect mediaan 3 doses (6 weken); Bij verminderde respons verhoging van de toedieningsfrequentie naar 300 mg elke 4 weken overwegen. > uitgaande van 3 doses = totaal 6897 euro

Aantallen in NL per jaar: absolute aantal?
Relatieve aantallen: in DMTR (Verheijden et al CCR 2020) totaal bij melanoom 25% ernstige tox (30% na ipi, 13% na anti-PD1 en 68% bij combinatie ipi-nivo). Behandeling: ~60% van ptn met ernstige tox had voldoende aan steroiden en ~35% had 2e lijns immuunsuppressie nodig, waarvan 65/91= ~70% infliximab was.
Dus 0.25 x 0.35 x 0.7 = ~6 % van alle ptn met melanoom met checkpoint blokkade kreeg infliximab

Huidige behandeling

Immuuntherapie gemedieerde ernstige toxiciteit wordt standaard behandeld met hoge dosis steroïden (1-2 mg/kg prednison, methylprednison). Bij steroid-refractaire toxiciteit wordt een 2e lijns immuunsuppressivum toegevoegd aan prednison. Dit zijn o.a. mycofenolaatmofetil, tacrolimus, IVIG of TNF-alfa blokker (infliximab). Infliximab toevoegen aan prednison leidt bij ~80% tot een “klinische remissie”. De immuuntherapie wordt definitief gestopt.
Ernstige immuuntherapie gemedieerde colitis is een herkenbare en hardnekkige bijwerking die met name bij anti-CTLA4 voorkomt en tot extra/langere klinische opnames leidt.

Rationale

Retrospectief onderzoek (Verheijden et al CCR 2020) met 1250 patienten met melanoom in DMTR liet zien dat patienten met ernstige immuuntherapie geïnduceerde toxiciteit een betere overleving hadden dan patiënten zonder ernstige toxiciteit. Binnen de groep patienten met deze tox werd een slechtere overleving gevonden voor ptn die met infliximab+prednison werden behandeld (N=65; ongeacht type toxiciteit) dan voor ptn met alleen steroiden (N=157).
De hypothese die hier uit voort komt is dat de systemische anti-kanker werking van immuuntherapie tegen wordt gegaan doordat infliximab systemisch immuunsuppressief is. Bij vedolizumab is een systemische immunosuppressieve werking niet vastgesteld (FTK).
Voor infliximab en vedolizumab wordt voor de behandeling van ernstige immuuntherapie geinduceerde GE tox vergelijkbare effectiviteit gemeld (Ibraheim et al Alim Pharm Ther 2020). Bij patienten die alleen ernstige GE immuuntherapie geinduceerde toxiciteit hebben zal behandeling met vedolizumab deze specifieke tox attaqueren maar het systemische anti-kanker effect van de immuuntherapie niet beinvloeden. Met hierdoor mogelijk ‘minder reductie’ van de overleving. M.a.w. door de bijwerkingen selectiever op te vangen compromitteer je de immuuntherapie minder. Daarnaast wordt gemeld dat vedolizumab tot minder en kortere opnames leidt dan behandeling met infliximab (Zou et al Lancet 2021).

Zijn grotere studies mogelijk?

Zie boven

Resultaten

Zie boven

Ontwikkelingen

Zie boven

Discussie

Zie boven

Conclusie

Zie boven

Referenties

zie boven

Capecitabine bij chemoradiatie

Er zijn sterke aanwijzingen dat capecitabine een effectieve, veilige en ook patiënt-vriendelijke vervanger is voor 5FU als radiosensitizer bij in opzet curatieve chemoradiatie in verschillende tumorgroepen (rectum, anus, vulva, urotheelcelcarcinoom).

Voorblad

Indicatieaanvraag/studie: capecitabine ipv 5FU bij concomitante chemoradiatie bij urotheelcelcarcinoom (UCC)

Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja
Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee
Denken wij dat er een gerandomiseerde studie mogelijk is: nee - ik denk van niet gezien ingeburgerd
gebruik al van capecitabine en veronderstelde bioequivalentie die maakt dat je een grote sample size
nodig zou hebben om aan te tonen dat 5FU vs capecitabine equivalent is

Waar hoort het thuis:

Bio equivalentie

Wijze van beoordelen (NRS of niet): Geen NRS
Huidige standaard: 5FU is de standaard of er is geen standaard.
Huidige indicatietekst: NA

Inleiding

In meerdere oncologische indicaties wordt bij behandeling van patiënten met chemoradiatie gebruik gemaakt van 5FU als radiosensitizer. In verband met doseergemak en geen noodzaak tot intraveneuze behandeling wordt regelmatig gekozen voor vervangen van 5FU door capecitabine. Er wordt hierbij uitgegaan van een bioequivalentie van de 2 middelen voor radiosensitizing effectiviteit. Er is off label add-on voor de indicatie chemoradiatie bij rectumcarcinoom (indicatienummer in addon lijst 1381), vulvacarcinoom (1302) en anuscarcinoom (1188).

Hieronder is voor de indicaties capecitabine bij chemoradiatie rectumcarcinoom, anuscarcinoom, vulvacarcinoom en urotheelcelcarcinoom de literatuur samengevat.

Bio equivalentie - basis is de behandeling van rectumcarcinoom

Tumortype, behandellijn (per tumortype aparte lijst)

Rectumcarcinoom

Medicament/middelen

Capecitabine

Huidige standaard en huidige indicatietekst (op farmatec)

Chemoradiatie rectum is standaard met capecitabine; 5FU is oude standaard FarmatecJ rectum CRT 1381

Korte bespreking van de studie(s)

5 retrospective studies, 3 prospective studies, and 2 randomized controlled trials [RCTs]) compared the efficacy of the 5-FU arm (n = 757) to that of the CA arm (n = 719). There was no significant difference in tumor down-staging rate between the 2 regimens (RCTs/prospective studies: odds ratio [OR], 0.88; 95% confidence interval [CI], 0.65-1.20; P = .416; retrospective studies: OR, 0.84; 95% CI, 0.50-1.44; P = .534). There was also no significant difference in pathologic complete response (RCTs/ prospective studies: OR, 0.80; 95% CI, 0.52-1.23; P = .304; retrospective studies: OR, 0.73; 95% CI, 0.48-1.12; P = .149), or survival rates (3-year, 5-year DFS, and 5-year OS rate) between the 2 groups. The CA group had a higher number of patients reporting diarrhea and hand-foot syndrome compared with the 5-FU group. The 5-FU group had a higher number of patients reporting mucositis compared with the CA group.

1 RCT uit 2022 heeft QOL meting meegenomen, n = 63 stage II and III rectal cancer patients, neoCRT with either capecitabine (group 1) or 5-Fu and leucovorin (group 2) concomitant to longcourse radiotherapy. EORTCs QLQ-C30 and CR38 were applied.
32 patients were assigned to group 1 and 31 to group 2. Clinical downstaging occurred in 70.0% of group 1 and 53.3% of group 2 (p = 0.288), and sphincter preservation was 83.3% in group 1 and 80.0% in group 2 (p = 0.111). No significant difference in QOL was detected when comparing the two treatment groups after neoCRT using QLQ-C30. However, the CR38 module detected differences in micturition problems (15.3 points), gastrointestinal problems (15.3 points), defecation problems (11.8 points), and sexual satisfaction (13.3 points) favoring the capecitabine group.

Argumenten voor gelijkwaardigheid

Respons en tumordownstaging vergelijkbaar.

Effectiviteit en toxiciteit

Verschil in toxiciteit: Cape HFS endiarree, 5FU mucositis
Effectiviteit: Tabel 3: DFS, OS, pCR en % downstaging

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: % ?
Acuut, ernstig (graad 3-4): %
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: Geen significant verschil in overall QOL, hoewel betere score voor capecitabine tav aantal specifieke items (mictie, gastro-intestinaal en seksueel).

Beperkingen van de studie

Meestretrospectief

Referentie(s)

ClinColorectal Cancer. 2017 Sep;16(3):e123-e139.
Support Care Cancer. 2022 Aug;30(8):6557-6572

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Uit deze meta analyse uit 2017 en QOL analyse 2022 blijkt dat het aannemelijk is voor rectumcarcinoom dat er een bioequivalentie is van 5FU en capecitabine als radiosensitizer. Eindpunten zijn DFS, OS, pCR en % downstaging. Zie tabel 3 van meta analyse: vergelijkbare
resultaten

Vraag is of dit resultaat als argument kan gebruikt worden voor bioequivalentie bij ook andere
indicaties
Literatuur na 2017 onderstreept bovenstaande conclusie.

Datum besproken vergadering

4 oktober 2022

Tumortype, behandellijn (per tumortype aparte lijst)

anuscarcinoom

Medicament/middelen

Capecitabine vs 5FU

Huidige standaard en huidige indicatietekst (op farmatec)

FarmatecJ anuscarcinoom CRT 1188

Korte bespreking van de studie(s)

De bewijsvoering voor nut van 5FU bij anuscarcinoom chemoradiatie stamt uit de 80-er Jaren 20e eeuw, met alleen cohortstudies van tientallen patienten (ref 1). Nooit gerandomiseerd uitgezocht. Initieel is chemoradiatie ook toegepast als inductiebehandeling conform het concept van rectumcarcinoom, later als definitieve orgaansparende chemoradiatie.

Studie 1: retrospectievevergelijkende serie 107 patientenanuscarcinoom

We retrospectively reviewed the records of 107 consecutive patients with nonmetastatic ASCC treated with definitive chemoradiation from January 2009 to May 2014.
Of 107 patients, 63 were treated with infusional 5-FU (1000 mg/m2/day for 4 days) and mitomycin C (MMC) (10 mg/m2) during weeks 1 and 5, and 44 patients were treated with capecitabine (825 mg/m2 twice daily) Monday through Friday throughout radiation therapy (RT) and MMC (10 mg/m2) during weeks 1 and 5. The incidence of grade 3 to 4 acute toxicity was compared between the 2 groups.
Intensity modulated RT all patients: radiotherapy 56 Gy. In the 5-FU group, 52% experienced grade 3 to 4 neutropenia compared with 20% in the capecitabine group. Treatment breaks resulting from toxicity,primarily related to grade 3þ hematologic toxicity, were necessary for 42% of patients treated with 5-FU versus 16% of those treated with capecitabine The median follow-up time for survivors in the 5-FU group was 49 months versus 22 months in the capecitabine group. The 2-year OS was 87% for the 5-FU group and98% for the capecitabine group The median OSwas not reached in either group The 2-year cumulative incidence of LRR was 6.5% in the 5-FU group and 8.2% in the capecitabine group while the 2-year cumulative incidence of Distant Metastasis was 14.7% in the 5-FU group and 7.6% in the capecitabine group .

Studie 2: retrospectieve vergelijkende serie 105 patienten anuscarcinoom (studie AvL)

One hundred and five patients with squamous cell AC stage T2-4 (T244 cm), N0-1, M0 or T1-4, N2-3, M0, were included in this retrospective study. Forty-seven patients were treated with continuous 5-FU (750mgm_2) on days 1–5 and 29–33, mitomycin C (MMC, 10mg/m2) on day 1, and radiotherapy; 58 patients were treated with capecitabine (825mgm_2 b.i.d. on weekdays), MMC (10mg/m2) on day 1, and radiotherapy. The primary end points of the study were: clinical complete response rate, locoregional control (LRC) and overall survival (OS). Secondary end points were: colostomy-free survival (CFS), toxicity and associations of genetic polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1 and TYMS) with outcome and toxicity.
Results: Clinical complete response was achieved in 41/46 patients (89.1%) with 5-FU and in 52/58 patients (89.7%) with capecitabine. Three-year LRC was 76% and 79% (P=0.690, log-rank test), 3-year OS was 78% and 86% (P=0.364, log-rank test) andCFS was 65% and 79% (P=0.115, log-rank test) for 5-FU and capecitabine, respectively. GSTT1 and TYMS genotypes were associated with severe (grade 3–4) toxicity.
Toxicities gr3-4 5FU vs cape: dermatologic 13 vs 31%; GI 2 vs 3%; haematological 6 vs 6%; GU 4 vs 2 %

Argumenten voor gelijkwaardigheid
Vergelijkbare resultaten in retrospectieve studies contemporain
Beide groepen combinatie met MMC zoals gebruikelijk bij anuscarcinoom

Effectiviteit en toxiciteit

Argumenten:

Verschil in toxiciteit: Ander profieltoxiciteit
Effectiviteit: Lijkt vergelijkbaar in beide cohorten

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: 0%
Acuut, ernstig (graad 3-4):

Study 1 hematologic tox 52 à 20% (neutropenie gr 3-4)
Study 2 Increasedermtox 13 à 31%

Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: NB

Beperkingen van de studie

Alleen retrospectieve data

Referentie(s)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4830803/
Annals of Medicine and Surgery, 2020-07-01, Volume 55, Pages 36-46
Int J RadiatOncolBiol Phys. 2017 Aug 1;98(5):1087-1095. doi:10.1016/j.ijrobp.2017.03.022. Epub 2017 Mar 22
Br J Cancer. 2014 Oct 28;111(9):1726-33. doi: 10.1038/bjc.2014.467. Epub 2014 Aug 28.

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Prima (retrospectieve) data waarin series niet-gerandomiseerd vergeleken worden.

Datum besproken vergadering

4-10-2022

Tumortype, behandellijn (per tumortype aparte lijst)

vulvacarcinoom

Medicament/middelen

capecitabine

Huidige standaard en huidige indicatietekst (op farmatec)

Er is geen standaard voor chemoradiatie vulvacarcinoom. Zie ook argumentatie in artikel hieronder: als je CRT geeft zijn er verschillende opties qua chemotherapie maar weinig data tot dit artikel.
FarmatecJ vulvacarcinoom CRT 1302

Korte bespreking van de studie(s)

Fase 2 multicenter studie NL

52 patients with mainly T2/T3 disease were treated. Full dose radiotherapy (tumor dose of 64.8Gy) was delivered in 92% and full dose capecitabine in 69% of patients. Most prevalent acute ≥ grade 3 toxicities were regarding skin/mucosa and pain (54% and 37%). Late ≥grade 3 toxicity was reported for skin/mucosa (10%), fibrosis (4%), GI incontinence (4%) and stress fracture or osteoradionecrosis (4%). Twelve weeks after treatment, local clinical complete response (cCR) and regional control (RC) rates were 62% and 75%, respectively. After 2 years, local cCR persisted in 22 patients (42%) and RC was 58%. Thirty patients (58%) had no evidence of disease at end of follow-up (median 35 months). In 9 patients (17%) extensive surgery with stoma formation was needed. Progression free survival was 58%, 51% and 45% and overall survival was 76%, 66%, 52% at 1,2, and 5 years.

Argumenten voor gelijkwaardigheid

Geen vergelijkende studie, alleen capecitabine

Effectiviteit en toxiciteit

Argumenten:

Verschil in toxiciteit: Geen vergelijkende studie(s)

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: %
Acuut, ernstig (graad 3-4): %
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse

Beperkingen van de studie

Enkele behandelarm

Referentie(s)

Gynecologic Oncology, 2021-10-01, Volume 163, Issue 1, Pages 117-124

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Datum besproken vergadering

Tumortype, behandellijn (per tumortype aparte lijst)

urotheelcelcarcinoom

Medicament/middelen

Capecitabine vs 5FU

Huidige standaard en huidige indicatietekst (op farmatec)

Geen indicatietekst voor capecitabine voor UCC

Korte bespreking van de studie(s)

Achtergrond
Registratiestudie voor chemoradiatie UCC: NEJM 2012 (ref 1); radiotherapie vs chemoradiatie.
55 Gy in 20 fractions over a 4-week period or 64 Gy in 32 fractions over a 6.5-week period in all patients. Fluorouracil was administered as a continuous infusion (500 mg per square meter of body-surface area per day) during fractions 1 to 5 and 16 to 20 of radiotherapy (10 days in total). MMC d1 12 mg/m2 on day 1.
2 jaar locoregionale DFS (LDFS) 67% (95%BI 59-74) bij CRT vs 54% (95% BI 46-62) bij RT. Na mediane FU 69.9 m: HR 0,68 (95% BI 0,48-0,96, p=0,03). 5Y OS 48% (95% BI 40-55) bij CRT en 35% (95% BI 28-43) bij RT, HR 0,82 (95% BI 0,63-1,09, p=0,16).

Huidige studie uit AvL ref 2
Single center retrospectieve studie
CRT (60 Gy in 5 weeks with single-dose MMC 12 mg/m2 and capecitabine orallytwicedaily 825 mg/m2) alle dagen van de bestraling, dus 25 dagen, geen weekenden. We analysed 71 patients cT2-4aN0-2 M0 MIBC (median age 70 years). Twenty-one (30%) patients received neoadjuvant or induction chemotherapy and 14 (20%) patients underwent a pelvic lymph node dissection prior to CRT. All patients received the full dose of planned radiation. Seven (10%) patients experienced acute grade 3–4 toxicities and 2 (3%) patients experienced late grade 3–4 toxicities. Sixty-eight (96%) patients achieved cCR. Eight (11%) patients had a bladder recurrence, of whom 3 (4%) required salvage cystectomy. Two-year LDFS was 79% (95% CI: 68–88) at a median follow-up of 23 (95% CI: 17–28) months.

Oude patienten niet eligible voor intensieve behandeling mediane leeftijd 80 jaar; alleen capecitabine en geen MMC; detroit (ref 3)
Of 14 patients, 3 (20%) required hospitalization for management of toxicities. Seven patients required dose modification, and the therapy was relatively well tolerated. Clinical complete response was seen in 11 of 13 evaluable patients (77%). At a median follow-up of 10.5 months, only 3 of 11 responders had relapsed.

Elderly patients Chicago, alleen capecitabine engeen MMC (ref 4)
Eleven patients (median age, 80 years) with localized disease (n = 7), locally advanced disease (n = 3), or local-only recurrence after cystectomy (n = 1) were treated.
With a median follow-up of 16.6 months, overall survival, progression-free survival, freedom from local failure, and freedom from distant metastasis at 1 year were 82%, 55%, 100%, and 55%, respectively, and at 2 years were 61%, 41%, 80%, and 55%, respectively.

Studie 30 patiënten median 73 jaar egypte (ref 5) alleen cape, geen MMC
After a median follow-up of 16 months, the locoregional control rate was 63%. Overall survival, local failure-free survival, and event-free survival were 100%, 93.3%, 80% and 43.3%, 33.3%, 30% at one and two years respectively.

Argumenten voor gelijkwaardigheid

Geen vergelijking met 5FU chemoradiatie.

Effectiviteit en toxiciteit

Argumenten:

Verschil in toxiciteit: Onbekend bij UCC

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: %
Acuut, ernstig (graad 3-4): %
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse: Niet verricht

Beperkingen van de studie

Single center retrospectieve studie

Referentie(s)

N Engl J Med 2012;366:1477–88. doi:10.1056/NEJMoa1106106.
Radiotherapy and Oncology, 2020-09-01, Volume 150, Pages 275-280
Int J RadiatOncolBiol Phys. 2005 Aug 1;62(5):1332-8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.01.004
ClinGenitourin Cancer. 2019 Feb;17(1):e12-e18.
Asian Pac J Cancer Prev. 2022 May 1;23(5):1733-1740. doi: 10.31557/APJCP.2022.23.5.1733.

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

Er is geen vergelijking, maar wel vergelijkbare resultaten van CRT cape/MMCtov de
registratiestudie met CRT 5FU/MMC.

Datum besproken vergadering

4-10-2022

Bespreking resultaten

Voor rectumcarcinoom zijn er overtuigende goede gerandomiseerde prospectieve data die een bioequivalentie van capecitabine aantonen.
Voor anuscarcinoom zijn er retrospectieve vergelijkende data met chemoradiatie MMC/cape versus chemoradiatie MMC/5FU waarbij effectiviteit en toxiciteit vergelijkbaar lijken.
Voor vulvacarcinoom is er één single-arm fase II studie van chemoradiatie met capecitabine met goed gedocumenteerde oncologische uitkomsten en bijwerkingen registratie.
Voor urotheelcelcarcinoom zijn er enkele retrospectieve series van chemoradiatie met MMC/cape en cape monotherapie met vergelijkbare effectiviteits- en toxiciteitsdata als in de grote registratiestudie waarin de meerwaarde van chemoradiatie met 5FU/MMC werd aangetoondtov radiotherapie alleen.

Conclusie en voorstel

Gezien bovenstaande zijn er sterke aanwijzingen dat capecitabine een effectieve, veilige en ook patiënt-vriendelijke vervanger is voor 5FU als radiosensitizer bij in opzet curatieve chemoradiatie in verschillende tumorgroepen (rectum, anus, vulva, urotheelcelcarcinoom). Hierbij is het voorstel om de off-label indicatieteksten voor chemoradiatie rectum (1388), anus (1188) en vulva (1302) te schrappen en daarvoor in de plaats een add-on indicatietekst te maken die tumoragnostisch is:

Capecitabine: bij chemoradiatie als radiosensitizer waarbij er een indicatie is voor 5FU of een 5FU derivaat

Gemcitabine/nabpaclitaxel na FOLFIRINOX bij gemetastaseerd pancreascarcinoom

CieOOM ziet op basis van de argumenten geen indicatie voor een off-label aanvraag voor de combinatie gemcitabine/nabpaclitaxel te ondersteunen.

Voorblad

Indicatieaanvraag/studie:
Gemcitabine/Nabpaclitaxel na FOLFIRINOX bij gemetastaseerd pancreascarcinoom

Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja
Beoordeling voorleggen aan CieBOM: /nee
Is er naar oordeel cieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: ja

Waar hoort het thuis:

Lijnverschuiving

Wijze van beoordelen (NRS of niet): ja

Huidige standaard: BSC

Huidige indicatietekst:

Lijn-/indicatieverschuiving

Tumortype, behandellijn en argumenten voor lijn-/indicatieverschuiving

Gemetastaseerd pancreascarcinoom waarvoor na FOLFIRINOX geen standaard opties zijn gedefinieerd

Medicament/middelen

Gemcitabine icm Nabpaclitaxel

Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)

Abraxane is used to treat the following cancers in adults:

metastatic breast cancer, when the first treatment has stopped working and standard treatment including an ‘anthracycline’ (another type of cancer medicine) is not suitable. ‘Metastatic’ means that the cancer has spread to other parts of the body.
metastatic adenocarcinoma of the pancreas, as a first treatment in combination with another cancer medicine, gemcitabine.
non-small cell lung cancer, as a first treatment in combination with the cancer medicine carboplatin when the patient cannot have surgery or radiotherapy.

Korte bespreking van de studie(s)

Portal et al.;
From February 2013 to July 2014, all consecutive patients treated with A+G for histologically proven MPA after FOLFIRINOX-failure were prospectively enrolled in 12 French centres. A+G was delivered as described in the MPACT-trial, until disease progression, patient refusal or unacceptable toxicity.
Fifty-seven patients were treated with Nab-paclitaxel plus gemcitabine, for a median of 4 cycles (range 1-12). The disease control rate was 58%, with a 17.5% objective response rate. Median overall survival (OS) was 8.8 months (95% CI: 6.2-9.7) and median progression-free survival was 5.1 months (95% CI: 3.2-6.2). Since the start of first-line chemotherapy, median OS was 18 months (95% CI: 16-21). No toxic deaths occurred. Grade 3-4 toxicities were reported in 40% of patients, consisting of neutropenia (12.5%), neurotoxicity (12.5%), asthenia (9%) and thrombocytopenia (6.5%).

Mita et al.;
This study was a multicenter prospective phase II study evaluating second-line GnP in patients with APC after failed first-line FX. The primary endpoint was response rate (RR), and the secondary endpoints were overall survival (OS), progression free survival (PFS), and the frequency and degree of adverse events (AEs).
Results: Thirty patients (14 male; median age, 64 years) were enrolled. The RR was 13.3%, with a median follow-up time of 9.3 months. The median OS and PFS were 7.6 and 3.8 months, respectively. From the beginning of first-line treatment, the median OS and PFS were 14.2 and 9.3 months, respectively. Grade 3 or 4 AEs were seen in 70% of patients.

Zaibet et al (Brit J of Cancer) Published online: 29 January 2022:
Retrospective real-world multicenter study, from 2011 to 2019, patients with mPA receiving Gem-Nab (Gem 1000 mg/m² + Nab 125 mg/m², 3 out of 4 weeks) or Gem alone were included after progression on FFX.
Results: 427 patients included, patients receiving Gem-Nab had more metastatic sites, peritoneal disease and less PS 2 (24% vs. 35%). Gem-Nab was associated with better disease control rate (DCR) (56% vs. 32%; P < 0.001), progression-free survival (PFS) (3.5 vs. 2.3 months; 95% CI: 0.43–0.65) and overall survival (OS) (7.1 vs. 4.7 months; 95% CI: 0.53–0.86). Multivariate analysis, gem-Nab and PS 0/1 were associated with better OS and PFS. Grade 3/4 toxicity was more frequent with Gem-Nab (44% vs. 29%).

Effectiviteit

Primair eindpunt

Bijwerkingen (totaal/ gerelateerd aan de behandeling)

Lethaal: 0 %
Acuut, ernstig (graad 3-4): 37.5 %/ 70%
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: 12.5 %

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven analyse

Beperkingen van de studie

Portal et al; Observationele case series
Mita et al; phase II studie met 30 patienten
Zaibet et al: retrospectieve real-world data. 427 patienten

Referentie(s)

Discussie / advies / wanneer herbeoordelen

De aanvraag betreft een verzoek tot indiening van een off-label indicatie voor de combinatie nabpaclitaxel/gemcitabine na progressie op FOLFIRINOX bij het gemetastaseerd pancreascarcinoom.
De aangeleverde studies zijn alle of retrospectief of betreffen kleine, niet gerandomiseerde fase 2 studies. Level of evidence IV-V.
CieOOM is van mening dat de groep patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom met progressie na een eerstelijnsbehandeling groot genoeg is om een prospectieve en gerandomiseerde studie op te zetten.

CieOOM ziet op basis van deze argumenten geen indicatie voor een off-label aanvraag voor de combinatie gemcitabine/nabpaclitaxel te ondersteunen.

Datum besproken vergadering

04/10/2022

FOLFOX en FOLFIRI bij NET/NEC

FOLFOX en FOLFIRI bij NET/NEC voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding o.b.v. retrospectieve studies en lopende gerandomiseerde fase 2 studies.

FOLFOX en FOLFIRI bij NET/NEC obv ESMO guideline 2020

Januari 2022
Definitief na vaststellen beoordelings sabloom: november 2022

VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM

Datum

Beoordeling door CieOOM mogelijk: nee. Voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding obv: retrospectieve studies en lopende gerandomiseerde fase 2 studies (besproken CieOOM jan22)

Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee

Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: ja

Waar hoort beoordeling thuis:

Zeldzame indicatie/NRS

Huidige standaard:

Huidige indicatietekst:

Einddatum patent:

Tumortype

NET/NEC

Medicament

FOLFOX en FOLFIRI

Indicatie (EMA)

Colorectaal carcinoom bij volwassenen

Referentie

ESMO guideline 2020
Apostolidis Cancer 2021
Kunz et al Pancreas 2016

Waarom NRS en geen RCT

N.A.

Effectiviteit

Bijwerkingen (totaal / gerelateerd aan de behandeling)

Beperkingen van de studie

Level of evidence
Retrospectieve studies als basis voor ESMO guideline

Publicatie(s)

ESMO guideline 2020
Apostolidis Cancer 2021
Kunz et al Pancreas 2016

Wijze van beoordelen (PASKWIL, ….)

Voldoet niet aan voorwaarden tot beoordeling aanvraag off-label add-on vergoeding o.b.v. retrospectieve studies en lopende gerandomiseerde fase 2 studies
(besproken CieOOM jan22)

Discussie / advies / wanneer herboordelen