Adjuvant aangepast FOLFIRINOX bij het gereseceerd pancreascarcinoom

Download PDF

Inleiding

De prognose van het in opzet curatief geopereerde pancreascarcinoom is zeer matig. In 2008 beoordeelde de NVMO-commissie BOM de CONKO-001-studie tweemaal.1-2 In deze studie werden patiënten na een in opzet curatieve operatie voor hun pancreascarcinoom gerandomiseerd tussen adjuvant 6 cycli gemcitabine en observatie. Het primaire eindpunt van die studie was ziektevrije overleving (PFS). De totale overleving (OS) was een secundair eindpunt. Hoewel in eerste instantie een negatief oordeel over de studie werd gepubliceerd vanwege het ontbreken van een significant effect op OS1, werd later dat jaar – op basis van tijdens de 2008 ASCO Annual Meeting gepresenteerde resultaten die een significant effect op OS toonden – een positief oordeel over de studie gepubliceerd2. Uiteindelijk werden pas in 2013 de definitieve resultaten van deze CONKO-001-studie gepubliceerd, waarbij een significante toename van de mediane OS van 20,2 naar 22,8 maanden (HR: 0,76; 95%-BI: 0,61-0,95) werd gezien, en een 5-jaarsoverleving van 20,7 procent in de gemcitabine-arm versus 10,4 procent in de observatiearm. De 10-jaarsoverleving was 12,2 procent in de gemcitabinearm versus 7,7 procent in de observatie-arm.3
De absolute winst in 5-jaarsoverleving van meer dan 5 procent voldeed aan de toenmalige PASKWIL-criteria voor een positief advies wanneer het een adjuvante behandelindicatie betreft. In 2013 is er geen formele herbeoordeling van deze studie door commissie BOM gepubliceerd. In 2017 zijn de resultaten van ESPAC-4, een gerandomiseerde fase III-studie waarin de combinatie van gemcitabine en capecitabine werd vergeleken met gemcitabine-monotherapie bij patiënten die in opzet curatief zijn geopereerd voor hun pancreascarcinoom, beoordeeld.4-5
Bij de adjuvante behandeling van het in opzet curatief gereseceerd pancreascarcinoom geeft de combinatie van gemcitabine met capecitabine een winst van 2,5 maanden van de mediane OS ten opzichte van behandeling met gemcitabine-monotherapie. De mediane follow-up van de gepubliceerde studie was toen onvoldoende volgens de toenmalige PASKWIL-criteria om definitieve 5-jaarsoverlevingscijfers van beide behandelingen te kunnen beoordelen. Het is opvallend dat er geen formele EMA-registraties zijn voor gemcitabine, capecitabine en FOLFIRINOX voor de adjuvante behandelindicatie van het gereseceerd pancreascarcinoom.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In deze gerandomiseerde fase III-studie werd een aangepaste FOLFIRINOX-behandeling (mFOLFIRINOX) vergeleken met gemcitabine-monotherapie bij patiënten die in opzet curatief zijn geopereerd voor hun pancreascarcinoom.6

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De Nederlandse richtlijn7 stelt dat het bij patiënten in goede conditie na een pancreasresectie wordt aanbevolen te starten met adjuvante chemotherapie, waarbij zowel gemcitabine als 5-fluoro-uracil worden genoemd; dit laatste medicament wordt overigens zelden of nooit toegepast.

3. Methoden en kwaliteit van de studie

De behandeling startte binnen 1 week na inclusie en bestond voor het mFOLFIRINOX-schema uit oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2 en fluorouracil 2.400 mg/m2 i.v. in een continu infuus gedurende 46 uur. Er wordt in dit aangepaste schema geen bolus fluorouracil gegeven. Deze behandeling werd tweewekelijks gegeven, met een maximum van 12 cycli. Na inclusie van 162 patiënten (33 procent) werd de dosering irinotecan verlaagd naar 150 mg/m2 naar aanleiding van een protocol-gespecificeerde veiligheidsanalyse (20 procent van de patiënten had diarree van graad 3-4 gekregen).
Het gemcitabine-schema bestond uit gemcitabine op dag 1, 8 en 15 van een vierwekelijks schema in een dosering van 1000 mg/m2. Er werden maximaal 6 cycli gegeven. In geval van dosisuitstel door neutropenie of na koorts tijdens neutropenie werd gebruik van G-CSF aanbevolen.
Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en het optreden van een lokaal recidief, lymfekliermetastasen, afstandsmetastasen of overlijden. De secundaire eindpunten waren OS, metastasevrije overleving, kankerspecifieke overleving en veiligheid. Voorafgaand aan de behandeling, gedurende de eerste 2 jaar elke 3 maanden en gedurende de volgende 3 jaar elke 6 maanden werd een CT-thorax/abdomen gemaakt en een CA 19-9-gehalte bepaald. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens NCI-CTC AE v 4.0.
De studie was opgezet om een 10 procent toename in 3-jaars ziektevrije overleving aan te kunnen tonen voor behandeling met mFOLFIRINOX, overeenkomend met een HR van 0,74 voor kankergerelateerde events, tweede maligniteit of overlijden. Om met een tweezijdige alfa van 0,05 een power van 80 procent te bereiken moesten ten minste 342 events worden gezien, en derhalve waren 490 patiënten nodig.
Vanwege ethische redenen heeft de data safety monitoring board op 5 februari 2018 vroege analyse en publicatie van de data aangeraden. Op 13 april 2018 werd de database gesloten. Op dat moment hadden er 314 events (92 procent) plaatsgevonden. Analyse vond plaats volgens het intention-to- treat-principe.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

Er waren 247 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met mFOLFIRINOX en 246 patiënten voor behandeling met gemcitabine. In de mFOLFIRINOX-arm startten 9 patiënten niet met de behandeling (6 trokken informed consent in, 2 hadden gemetastaseerde ziekte, 1 werd door de arts teruggetrokken). In de gemcitabine-arm startten 3 patiënten niet met de behandeling (1 trok informed consent in, 1 had gemetastaseerde ziekte, 1 overleed). De demografische gegevens van beide groepen waren vergelijkbaar. Er deden meer mannen mee (57 procent) dan vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 63 jaar; ongeveer 20 procent was 70 jaar of ouder. De PS was 0 bij 50 procent van de patiënten. Een R0-resectie was verkregen bij 57 procent. Bij de patiënten in de mFOLFIRINOX-arm kwam lymfangioinvasie vaker voor dan in de gemcitabine-arm (73 versus 63 procent; P = 0,02).
De mediane follow-up bedroeg 33,6 maanden (95%-BI: 30,3-36,0). De mediane ziektevrije overleving bedroeg 21,6 maanden (95%-BI: 17,7-27,6) in de mFOLFIRINOX-arm en 12,8 maanden (95%-BI: 11,7-15,2) in de gemcitabine-arm (HR: 0,58 [95%-BI: 0,46-0,73]; P < 0,001). De ziektevrije overleving na 3 jaar was 39,7 procent in de mFOLFIRINOX-arm en 21,4 procent in de gemcitabine-arm. Ook na correctie voor prognostische factoren (tumorgradering en resectie van de vena porta) bleef de HR 0,60 (85%-BI: 0,48-0,76; P < 0,001) voor de ziektevrije overleving ten faveure voor mFOLFIRINOX.
De mediane OS bedroeg 54,4 maanden (95%-BI: 41,8-niet bereikt) in de mFOLFIRINOX-arm en 35,0 maanden (95%-BI: 28,7-43,9) in de gemcitabine-arm (HR: 0,64 [95%-BI: 0,48-0,86]; P = 0,003). De 3-jaars OS was 63,4 procent (95%-BI: 55,7-70,1) in de mFOLFIRINOX-arm en 48,6 procent (95%-BI: 40,9-55,8) in de gemcitabine-arm.
Het mediaan aantal cycli was 12 voor mFOLFIRINOX en 6 voor gemcitabine. In de mFOLFIRINOX-arm kreeg 66,4 procent en in de gemcitabine-arm 79 procent van de patiënten alle geplande cycli (P = 0,002).
In de mFOLFIRINOX-arm had 75,9 procent van de patiënten een bijwerking van graad 3-4, hetgeen bij 52,9 procent in de gemcitabine-arm het geval was. In de gemcitabine-arm overleed 1 patiënt ten gevolge van de behandeling (interstitiële pneumonitis). Neuropathie trad op bij 61 procent van de patiënten behandeld met mFOLFIRINOX. Na 3 jaar hadden 2 patiënten in de mFOLFIRINOX-arm nog aanhoudende oxaliplatine-geïnduceerde neurotoxiciteit.
Patiënten behandeld met mFOLFIRINOX hadden vaker moeheid van graad 3-4 (11 procent), diarree (19 procent), misselijkheid (6 procent), overgeven (5 procent), buikpijn (3 procent), perifere neuropathie (9 procent), paresthesie (13 procent) en een verhoogd gamma-GT (18 procent) dan patiënten behandeld met gemcitabine. Patiënten behandeld met gemcitabine hadden vaker trombocytopenie.
G-CSF werd aan 62 procent van de patiënten behandeld met mFOLFIRINOX gegeven en aan slechts 3,7 procent van de patiënten in de gemcitabine-arm (P <0,001).

Discussie

De prognose van het in opzet curatief geopereerde pancreascarcinoom is uitermate somber. In deze adjuvante studie verbeterde de mediane OS bij patiënten met een in opzet curatief gereseceerd pancreascarcinoom van 35,0 naar 54,4 maanden door het geven van een aangepaste FOLFIRINOX-behandeling in plaats van gemcitabine. Veel patiënten konden niet de volledige geplande behandeling ondergaan: 66,4 procent in de mFOLFIRINOX-arm en 79 procent in de gemcitabine-arm. De mediane follow-up is nog geen 3 jaar (33,6 maanden), met 123 evalueerbare patiënten (25 procent) na 3 jaar en nog maar 8 patiënten na 5 jaar.
De follow-up in deze studie ten tijde van de huidige publicatie wordt onvoldoende geacht om de eventuele absolute winst van mFOLFIRINOX op de OS volgens de huidige PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling te kunnen kwantificeren. De inclusie en follow-up zijn voortijdig gestopt vanwege de behaalde resultaten in de studie. De vervolgstap volgens de PASKWIL-criteria is beoordeling van de data op basis van de mediane ziektevrije overleving. De mediane ziektevrije overleving bedroeg 21,6 maanden (95%-BI: 17,7-27,6) in de mFOLFIRINOX-arm en 12,8 maanden (95%-BI: 11,7-15,2) in de gemcitabine-arm (HR: 0,58 [95%-BI: 0,46-0,73]; P < 0,001). De HR < 0,70 kan volgens de huidige PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling worden beoordeeld en leidt tot een (voorlopig) positief advies. Bij het beschikbaar komen van langetermijndata over de OS zal er een herbeoordeling door de commissie BOM volgen.

Kosten

De behandeling bestaat uit het aangepaste mFOLFIRINOX-schema. De kosten zijn afhankelijk van de BSA van een persoon. Bij een BSA van 2 kost 1 cyclus bij volledige dosering ongeveer 1.000 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 6 maart 2019), afhankelijk van de inkoop door de lokale apotheek. De kosten van G-CSF, bij 62 procent van de patiënten gegeven, zijn hierbij buiten beschouwing gelaten, waarbij 1 ampul pegfilgrastim ongeveer 1.050 euro kost.

Conclusie

Bij patiënten met een in opzet curatief geopereerd pancreascarcinoom leidt behandeling met een aangepast FOLFIRINOX-schema tot een mediane ziektevrije overleving van 21,6 maanden (95%-BI: 17,7-27,6) versus 12,8 maanden (95%-BI: 11,7-15,2) in de gemcitabine-arm (HR: 0,58 [95%-BI: 0,46-0,73]; P < 0,001). De HR < 0,70 kan volgens de huidige PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling beoordeeld worden en leidt tot een (voorlopig) positief advies. Bij het beschikbaar komen van langetermijndata over de OS zal er een herbeoordeling door de commissie BOM volgen.

Tabel 1. Resultaten van mFOLFIRINOX afgezet tegen de PASKWIL-criteria.
Adjuvant, effectiviteit
winst OS 5 jaar > 5% niet te beoordelen -
mediane follow-up > 3 jaar 33 maanden (29% patiënten had follow-up van minstens 3 jaar)  
winst OS 3 jaar > 3% en HR < 0,70 mFOLFIRINOX-arm: 63,4% (95%-BI: 55,7-70,1)
gemcitabine-arm: 48,6% (95%-BI: 40,9-55,8)
?
winst ziektevrije overleving HR < 0,70 mFOLFIRINOX-arm: 21,6 maanden (95%-BI: 17,7-27,6)
gemcitabine-arm: 12,8 maanden (95%-BI: 11,7-15,2)
(HR: 0,58 [95%-BI: 0,46-0,73]; P < 0,001)
+
ESMO-MCBS-gradering   A
Bijwerkingen
lethaal < 5% < 1% +
acuut, ernstig < 25% < 25% (mFOLFIRINOX-arm 75,9% en gemcitabine-arm 52,9%) +
chronisch < 10%   ?
Kwaliteit van leven
geen ernstige deterioratie geen data beschikbaar ?
Impact van behandeling
acceptabele behandellast    
Level of evidence 1 fase III-studie +
Medicijnkosten per 28 dagen ± € 1.000 per cyclus bij BSA van 2
€ 12.000 bij een behandelduur van 12 cycli (exclusief G-CSF)
 

Referenties

  1. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Adjuvante therapie met gemcitabine bij curatief geopereerd pancreascarcinoom. Med Oncol 2008;11(1):43-5.
  2. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Herbeoordeling: adjuvante therapie met gemcitabine bij curatief geopereerd pancreascarcinoom. Med Oncol 2008;11(5):54-5.
  3. Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013;310(14):1473-81.
  4. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10073):1011-24.
  5. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Adjuvant gemcitabine in combinatie met capecitabine bij het gereseceerd pancreascarcinoom. Med Oncol 2017;20(4):41-4.
  6. Conroy T, Hammel P, Hebbar, M. et al; Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI–PRODIGE Group. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med 2018;379(25):2395-406.
  7. Richtlijn Pancreascarcinoom (versie 2.0). Landelijke Werkgroep Gastro-intestinale Tumoren, 22 augustus 2011.