Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 15-12-2023
  • E-pubdatum
  • 15-12-2023

Adjuvant dabrafenib in combinatie met trametinib bij stadium III melanoom

Download PDF

1. Samenvatting eerder advies

In november 2018 beoordeelde cieBOM de waarde van adjuvante behandeling met dabrafenib in combinatie met trametinib na een complete resectie van een stadium III melanoom.1 In de COMBI-AD-studie werden patiënten met een stadium IIIa (lymfekliermetastase ten minste > 1 mm in grootste diameter), IIIb of IIIc cutaan melanoom (volgens AJCC Cancer Staging Manual editie 7) met een BRAF-V600E- of BRAF-V600K-mutatie 1:1 gerandomiseerd tussen dabrafenib en trametinib of placebo gedurende een maximale behandelduur van 1 jaar.2 Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (RFS) in de intention-to-treat-populatie. Overleving (OS) was een secundair eindpunt.

Tussen januari 2013 en december 2014 werden 870 patiënten geïncludeerd, 438 in de dabrafenib-trametinibgroep en 432 in de placebogroep. Na een mediane follow-upduur van 2,8 jaar en 410 RFS-events werd de geplande finale analyse voor RFS verricht en een interim-analyse voor OS. Het primaire eindpunt RFS was significant langer in de dabrafenib-trametinibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,47 [95%-BI: 0,39-0,58]; p < 0,001). De mediane RFS werd niet bereikt in de dabrafenib-trametinibgroep (95%-BI: 44,5 maanden-niet bereikt) en bedroeg 16,6 maanden (95%-BI: 12,7-22,1) in de placebogroep. De geschatte 3-jaars RFS was 58 procent in de dabrafenib-trametinibgroep en 39 procent in de placebogroep.

OS was langer in de dabrafenib-trametinibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,57 [95%-BI: 0,42-0,79]; p = 0,0006), maar dit verschil was statistisch niet significant bij een in het ontwerp van de studie voor deze interim-analyse gestelde grenswaarde voor significantie van 0,000019. De geschatte 3-jaars OS was 86 procent in de dabrafenib-trametinibgroep en 77 procent in de placebogroep. Behandeling met dabrafenib en trametinib gaf meer graad 3 en 4 toxiciteit dan behandeling met placebo (41 versus 14 procent). Meer dan de helft van de geïncludeerde patiënten heeft dabrafenib en/of trametinib korter dan de geplande 12 maanden gebruikt (mediane behandelduur 11 maanden). Bij 26 procent van de patiënten werd aangegeven dat een bijwerking de reden was om de behandeling voortijdig te staken. Een eerste update van de studie na een minimale follow-upduur van 40 maanden bevestigde de bovengenoemde bevindingen.3 Deze resultaten voldeden aan de PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies.

2. Update van de resultaten

In september 2020 is de laatste update van de COMBI-AD-studie wat betreft de RFS verschenen.4 Bij deze analyse was de minimale follow-upduur 59 maanden. Het primaire eindpunt RFS was statistisch significant beter in de dabrafenib-trametinibgroep dan in de placebogroep (HR 0,51 [95%-BI: 0,42-0,61]). De mediane RFS werd nog steeds niet bereikt in de dabrafenib-trametinibgroep. De RFS na 5 jaar bedroeg 52 procent (95%-BI: 48-58) in de dabrafenib-trametinibgroep en 36 procent (95%-BI: 32-41) in de placebogroep. Er is geen nieuwe analyse gedaan voor OS. In de hier besproken update waren er ten tijde van de data cut-off (november 2019) 216 patiënten overleden, terwijl er volgens het studieprotocol 299 events nodig zijn voor een volgende interim-analyse van OS en 597 events voor de definitieve analyse.

Het merendeel van de patiënten kreeg bij recidief ziekte een vorm van systeemtherapie, 78 procent in de dabrafenib-trametinibgroep en 77 procent in de placebogroep. In de dabrafenib-trametinibgroep was de meest gegeven behandeling immuuntherapie (60 procent) en in de placebogroep was dat een klein-moleculaire (BRAF-)remmer (58 procent).

3. Bespreking

In de hier besproken herbeoordeling van de COMBI-AD-studie werd bij finale analyse van het primaire eindpunt RFS een statistisch significante verbetering gezien na een mediane follow-up van 2,8 jaar (HR: 0,47). De 5-jaars RFS was 52 procent versus 36 procent. De eerste interim-analyse van OS liet voor dit secundaire eindpunt geen statistisch significant verschil zien op basis van de vooraf gestelde grens voor significantie. Er zijn geen nieuwe data gepubliceerd voor OS, aangezien deze nog niet matuur zijn voor een volgende (interim)analyse. Een aanzienlijk deel van de patiënten behandeld met dabrafenib en trametinib krijgt graad 3 of 4 bijwerkingen. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL2023-criteria voor een voorlopig positief advies.

4. Kosten

Behandeling met dabrafenib (2 d.d. 150 mg) kost 5.925 euro per cyclus van 28 dagen. Trametinib (1 d.d. 2 mg) kost 6.220 euro per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 24 oktober 2023). De totale behandelkosten voor 1 jaar behandeling bedragen daarmee 158.319 euro.

5. Conclusie

In de COMBI-AD-studie werd een statistisch significante toename van RFS aangetoond bij patiënten met een complete resectie van een stadium III (volgens AJCC Cancer Staging Manual editie 7) melanoom met een BRAF-V600E- of BRAF-V600K-mutatie met adjuvante behandeling met dabrafenib en trametinib. Deze resultaten voldeden destijds aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies. Bij herbeoordeling voldoet deze studie aan PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies op basis van een verschil in RFS met een HR van 0,47 (95%-BI: 0,39-0,58; p < 0,001).

Referenties

  1. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Adjuvant dabrafenib in combinatie met trametinib bij stadium III melanoom. Med Oncol 2018;21(9):47-50. 
  2. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1813-23. 
  3. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. J Clin Oncol 2018;36(35): 3441-9. 
  4. Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Fiveyear analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med 2020 (12);383:1139-48.