Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 15-12-2023
  • E-pubdatum
  • 15-12-2023

Adjuvant nivolumab bij stadium IIIb, IIIc of IV melanoom na volledige chirurgische resectie

Download PDF

1. Samenvatting eerder advies

In november 2018 beoordeelde cieBOM de waarde van adjuvante behandeling met nivolumab bij een complete resectie van een stadium III of IV melanoom.1 In de CheckMate 238-studie werden patiënten met stadium IIIb, IIIc of IV melanoom na volledige resectie (volgens AJCC Cancer Staging Manual editie 7) 1:1 gerandomiseerd tussen nivolumab of ipilimumab gedurende een behandelduur van maximaal 1 jaar.2 Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (DFS) in de intention-to-treat-populatie. Overleving (OS) was een secundair eindpunt.

Tussen maart en november 2015 werden 906 patiënten geïncludeerd, 453 in de nivolumabgroep en 453 in de placebogroep. Na een mediane follow-upduur van 19,5 maanden werd een interim-analyse verricht waarop het cieBOM-advies is gebaseerd. Het primaire eindpunt DFS was significant langer in de nivolumabgroep dan in de ipilimumabgroep (HR: 0,65 [97,56%-BI: 0,51-0,83]; p < 0,001). De mediane DFS werd niet bereikt in beide armen. De DFS na 12 maanden bedroeg 70,5 procent (95%-BI: 66,1-74,5) in de nivolumabgroep en 60,8 procent (95%-BI: 56,0-65,2) in de ipilimumabgroep; na 18 maanden was dit 66,4 procent (95%-BI: 61,8-70,6) en 52,7 procent (95%-BI: 47,8-57,4). Overlevingsdata waren nog niet bekend. De behandeling met nivolumab werd over het algemeen goed verdragen, in tegenstelling tot de behandeling met ipilimumab. In de nivolumabgroep staakte 7,7 procent van de patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen, terwijl in de ipilimumabgroep 41,7 procent de behandeling om deze reden staakte. Bij progressie kreeg 11 procent van de patiënten in de nivolumabgroep een vorm van immuuntherapie en in de ipilimumabgroep was dit 23 procent. Deze resultaten voldeden aan de geldende PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies.

2. Update van de resultaten

In september 2020 is een update van de CheckMate 238-studie verschenen.3 Bij deze analyse was de mediane follow-up 51 maanden. Het primaire eindpunt DFS was statistisch significant beter in de nivolumabgroep dan in de ipilimumabgroep (HR 0,71 [95%-BI: 0,60–0,86]; p = 0,0003). De mediane DFS bedroeg 52,4 maanden (95%-BI: 42,5-niet bereikt) in de nivolumabgroep en 24,1 maanden (95%-BI: 16,6-35,1) in de ipilimumabgroep. De DFS na 4 jaar bedroeg 51,7 procent (95%-BI: 46,8-56,3) in de nivolumabgroep en 41,2 procent (95%-BI: 36,4-45,9) in de ipilimumabgroep. Tevens zijn overlevingsdata gepubliceerd, waarbij de meest recente na een minimale follow-up van 62 maanden was.4,5 Op dat moment hadden er 228 van de vooraf vastgestelde 302 events plaatsgevonden die volgens het studieprotocol nodig waren om een power van 89 procent te bereiken. Er werd geen significant verschil in OS gevonden tussen beide groepen (HR 0,86 [95%-BI: 0,66-1,12]).5 De mediane OS werd niet bereikt in beide groepen. De OS na 5 jaar bedroeg 76 procent in de nivolumabgroep en 72 procent in de ipilimumabgroep.

3. Bespreking

In tegenstelling tot alle andere tot nu toe door cieBOM beoordeelde adjuvante studies is de interventiegroep met nivolumab in de CheckMate 238-studie niet vergeleken met placebo maar met een andere behandeling, namelijk ipilimumab. In de EORTC 18071-studie toonde adjuvante behandeling met ipilimumab in vergelijking met placebo bij patiënten met een gereseceerd stadium III melanoom een significant betere 5-jaars DFS (40,8 versus 30,3 procent; HR: 0,76 [95%-BI: 0,64-0,89]; p < 0,001) en OS (65,4 versus 54,4 procent; HR: 0,72 [95%-BI: 0,58-0,88]; p = 0,001). De behandeling met ipilimumab ging gepaard met significante toxiciteit. Bij meer dan de helft van de patiënten was er graad 3 of 4 toxiciteit, en 52 procent van de patiënten stopte vroegtijdig met de behandeling.4 Ipilimumab werd om deze reden niet door de EMA geregistreerd voor de adjuvante behandeling van het in opzet curatief gereseceerd stadium III melanoom. Belangrijke kanttekening bij deze studie is tevens dat slechts een beperkt aantal patiënten een vervolgbehandeling kreeg met immuuntherapie bij recidief ziekte, in de placebogroep kreeg 33 procent ipilimumab of een anti-PD1-antilichaam bij een recidief en 18 procent in de placebogroep. Daardoor is het effect van behandeling met ipilimumab op overleving bij stadium III melanoom niet te beoordelen.

In tegenstelling tot de situatie ten tijde van de voorlopige beoordeling in 2018 is inmiddels bekend dat ipilimumab monotherapie geen plaats heeft gekregen in de adjuvante behandeling bij melanoom waardoor de controlegroep in de studie niet vergelijkbaar is met de standaardbehandeling in Nederland. Dit heeft als gevolg dat op basis van CheckMate 238-studie niet valt op te maken wat de daadwerkelijke toegevoegde waarde is op overleving van adjuvante behandeling met nivolumab vergeleken met standaardbehandeling. Dit heeft de cieBOM doen besluiten dat deze studie definitief niet te beoordelen is volgens de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies.

4. Conclusie

In de CheckMate 238-studie werd een statistisch significante toename van DFS aangetoond bij patiënten met een complete resectie van een stadium IIIb, IIIc of IV melanoom met adjuvante behandeling met nivolumab ten opzichte van behandeling met ipilimumab. Er werd geen toename in de overleving aangetoond, hoewel de power voor deze analyse lager was dan vooraf gepland door het geringere aantal events dan verwacht. Ipilimumab voldoet niet als standaard controlebehandeling. Derhalve is het effect van nivolumab in deze studie niet te beoordelen volgens de PASKWIL2023-criteria. 

Referenties

  1. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Adjuvant nivolumab bij stadium IIIb, IIIc of IV melanoom na volledige chirurgische resectie. Med Oncol 2018;21(9):53-6. 
  2. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1824-35.
  3. Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, doubleblind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21:1465–77.
  4. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016;375(19):1845-55 
  5. Larkin J, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III/IV melanoma: 5-year efficacy and biomarker results from CheckMate 238. Clin Cancer Res 2023;29:3352-61.