Adjuvante behandeling met nivolumab bij patiënten met een verhoogd recidiefrisico van een spierinvasief urotheelcelcarcinoom

Inleiding

In 2021 werd bij ruim 7.500 mensen de diagnose blaascarcinoom gesteld, waarbij het bij 2.200 patiënten een spierinvasief urotheelcelcarcinoom van de blaas betrof. Exacte cijfers over de incidentie van het urotheelcelcarcinoom van de hogere urinewegen ontbreken. Als de niet-invasieve tumoren worden meegeteld, dan staat blaascarcinoom bij mannen en vrouwen in de top 10 van meest voorkomende vormen van kanker. Het aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten met blaascarcinoom is in de afgelopen jaren gestegen en is ongeveer drie keer hoger bij mannen dan bij vrouwen. De gestandaardiseerde incidentie is bij mannen redelijk stabiel, terwijl deze bij vrouwen blijft toenemen ten gevolge van de toename van het roken onder vrouwen vanaf de jaren ’80. Gemiddeld zijn respectievelijk 62 en 36 procent van patiënten met spierinvasief blaascarcinoom 1 en 5 jaar na de diagnose nog in leven en overlijden er jaarlijks meer dan 1.200 mensen in Nederland aan de gevolgen ervan.¹ De standaardbehandeling van stadium II en III spierinvasief urotheelcelcarcinoom is een chirurgische resectie, radicale cystectomie voor urotheelcelcarcinoom van de blaas en nefroureterectomie voor urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen. Bij fitte patiënten met een spierinvasief urotheelcelcarcinoom van de blaas wordt behandeling met cisplatinebevattende neoadjuvante chemotherapie
gedurende 2 à 3 maanden geadviseerd. In de hier te bespreken CheckMate 274-studie wordt adjuvante behandeling met nivolumab vergeleken met placebo bij patiënten met een gereseceerd spierinvasief urotheelcelcarcinoom van de blaas of hogere urinewegen,
met een hoog risico op recidief na radicale resectie.²

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De EMA heeft nivolumab geregistreerd als adjuvante behandeling voor volwassenen met spierinvasief urotheelcelcarcinoom met een PD-L1-tumorcelexpressie van ten minste 1 procent, met een hoog risico op recidief na radicale resectie. 

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland wordt aan patiënten met een spierinvasief urotheelcelcarcinoom geen standaard systemische adjuvante behandeling gegeven. Hiermee voldoet de standaardgroep in deze studie aan de referentiebehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

CheckMate 274 is een dubbelblind gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een volledig gereseceerd, histologisch bewezen urotheelcelcarcinoom van de blaas of hogere urinewegen, met een hoog risico op recidief. Een hoog risico op recidief werd gedefinieerd als pT3-, pT4a- of pN+-ziekte bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie konden krijgen of weigerden, en ypT2- tot en met ypT4a- of ypN+-ziekte bij patiënten die wel cisplatinebevattende neoadjuvante chemotherapie hadden gekregen. De operatie moest radicaal zijn (R0) en binnen 120 dagen voorafgaand aan randomisatie uitgevoerd zijn. Er moest voldoende tumorweefsel aanwezig zijn voor translationeel onderzoek. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben, goede orgaanfuncties te hebben en ziektevrij te zijn op basis van beeldvormend onderzoek uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Beeldvormend onderzoek bestond uit een CT-scan van de thorax en een CT- of MRI-scan van het abdomen en pelvis. Patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen en intacte
urineblaas moesten ook een cystoscopie voorafgaand aan randomisatie ondergaan. Patiënten die behandeld waren met neoadjuvante chemotherapie moesten goed hersteld
zijn van de cisplatine-gerelateerde bijwerkingen. De volgende patiëntencategorieën werden geëxcludeerd: andere bijkomende maligniteit met behandelindicatie, andere grote chirurgische ingreep binnen 4 weken van randomisatie, eerdere systemische behandeling of radiotherapie voor urotheelcelcarcinoom, symptomatische metastasen van het centraal zenuwstelsel, actieve auto-immuunziekten, actieve pneumonitis, actieve infectie
waarvoor behandeling nodig is, actieve virale hepatitis, hiv-infectie en immuundeficiëntie of actieve behandeling met immunosuppressiva of steroïden (gelijkwaardig aan > 10 mg
prednisolon per dag). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met nivolumab of placebo. De behandeling werd gestratificeerd naar PD-L1-tumorcelexpressie (≥ 1 versus < 1 procent of onbekend), lymfekliermetastasering (N+ versus N0 of NX bij < 10 onderzochte lymfeklieren versus N0 bij ≥ 10 onderzochte lymfeklieren) en gebruik van cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie (ja versus nee). Nivolumab of placebo moest binnen 3 dagen na randomisatie starten en werd in de dosering van 240 mg iedere 2 weken i.v. toegediend. Dosisreductie werd niet toegestaan, maar in het geval van bijwerkingen was uitstel mogelijk. De behandeling werd gestaakt bij recidiefziekte, klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen, vanwege het starten van een andere oncologische behandeling of bij het intrekken van toestemming. Nivolumab werd voor een maximale duur van 1 jaar gegeven.
De twee primaire eindpunten van de studie waren ziektevrije overleving (DFS) in zowel de gehele studiepopulatie (intention to treat [ITT]) als in de subgroep van patiënten met een PD-L1-positieve tumor (tumorcelexpressie ≥ 1 procent). DFS werd gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en het optreden van een lokaal recidief (binnen of buiten de urinewegen), metastasen op afstand of overlijden. Lokaal recidief buiten de urinewegen werd gedefinieerd als recidief in de weke delen in het bekken of in de lymfeklieren onder
de aortabifurcatie. DFS werd bepaald door de onderzoeker. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), ziektespecifieke overleving (DSS), overleving zonder metastasen op afstand (DMFS) en DFS waarbij een recidief binnen de urinewegen werd geëxcludeerd. Andere eindpunten waren veiligheid van de behandeling, bijwerkingen en kwaliteit van leven in zowel de ITT-populatie als in de subgroep met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE 4.0. Een CT- of MRI-scan van thorax, abdomen en bekken voor evaluatie werd bij start en vervolgens iedere 12 weken voor de eerste 96 weken, of tot ziekterecidief, start nieuwe behandeling of intrekken van toestemming, en vervolgens iedere 16 weken tot week 160 en nadien iedere 24 weken voor in totaal 5 jaar, gemaakt. Patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen en intacte urineblaas moesten ook iedere 12 weken in het eerste jaar, iedere 24 weken in het tweede jaar en nadien jaarlijks een cystoscopie ondergaan. De PD-L1-tumorcelexpressie werd bepaald met de assay PD-L1 IHC 288 pharmDx (DAKO). Kwaliteit van leven werd als exploratief eindpunt geanalyseerd met behulp van de vragenlijsten European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life 30 (EORTC QLQC30) en de EuroQol Group 5Dimension 3Level
(EQ-5D-3L).

In het ontwerp van de studie waren er 700 patiënten en 410 events nodig om met 87 procent power en een tweezijdige van 0,025 een hazard ratio (HR) van 0,72 voor ziekterecidief of overlijden in de gehele populatie vast te kunnen stellen, wat zou resulteren in een DFS-verlenging van ongeveer 4,5 maanden: van de verwachte 12 maanden in de placebogroep naar 16,5 maanden voor de nivolumabgroep. Voor de patiënten met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger waren ongeveer 162 events nodig om met ongeveer 80 procent power en een tweezijdige alfa van 0,025 een HR van 0,61 vast te kunnen stellen. Er werd gebruikgemaakt van de gestratificeerde log-ranktest voor de verschillen tussen de behandelgroepen; DFS en OS werden met de KaplanMeier-methode geëvalueerd en HR en 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) werden geschat
middels een Coxregressiemodel. De primaire eindpunten DFS in de ITT-populatie en in de groep patiënten met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger werden hiërarchisch
geanalyseerd. Inclusie voor patiënten met urotheelcelcarcinoom van de hogere urinewegen werd beperkt tot 20 procent van de totale studiepopulatie. Voor het eindpunt DFS beschreef het protocol één interimanalyse na 85 procent events. Voor OS waren twee interimanalyses voorzien na ongeveer 57 en 75 procent van het beoogde aantal OS-events (404), en een finale analyse voor OS. De finale analyse voor het primaire eindpunt DFS en de tweede interim-analyse voor OS zal plaatsvinden 60 maanden na randomisatie van de eerste patiënt uitgaande van 43 maanden recruitment en 17 maanden minimale
follow-up. De in dit artikel gerapporteerde data zijn afkomstig van de eerste interim-analyse voor DFS. De grens voor een statistisch significante DFS bij deze interim-analyse
is 0,01784 voor de ITTpopulatie en 0,01282 voor de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen april 2016 en januari 2020 werden 1.075 patiënten gescreend door 156 centra in 29 landen en vervolgens werden 709 patiënten gerandomiseerd: 353 patiënten in de
nivolumabgroep en 356 patiënten in de placebogroep. Op het moment van de geplande interim-analyse van het primaire eindpunt (augustus 2020) bedroeg de mediane follow-up 20,9 maanden (range: 0,1-48,3) in de nivolumabgroep versus 19,5 maanden (range: 0-50) in de placebogroep en waren er 374 patiënten met een event, waarvan 235 met
één of meer metastasen op afstand en 24 overlijdens. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 65 jaar, ongeveer driekwart van de patiënten was man, 63 procent had een ECOG-performancestatus 0, 75 procent was Kaukasisch en 22 procent Aziatisch. Bij ongeveer 80 procent van de patiënten ging het om blaascarcinoom en 20 procent had een urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen. 43 procent van de patiënten had cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie gekregen. Ongeveer 90 procent van de patiënten had een pT3- of pT4tumor zonder lymfekliermetastasen, 20 procent had pN1, 27 procent pN2 of pN3 en 40 procent van de patiënten had een PD-L1- expressie van 1 procent of hoger.
DFS was significant beter in de nivolumabgroep dan in de placebogroep in zowel de ITT-populatie, met een HR van 0,70 (98,22%-BI: 0,55-0,90; P < 0,001), als in de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger, met een HR van 0,55 (98,72%-BI: 0,35-0,85; P < 0,001). Voor de ITT-populatie was de mediane DFS voor de nivolumabgroep en de placebogroep respectievelijk 20,8 maanden (95%-BI: 16,5-27,6) en 10,8 maanden (95%-BI: 8,3-13,9) (Δ 10 maanden). De 1-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 62,8
procent (95%-BI: 57,3-67,8) en 46,6 procent (95%-BI: 41,1-51,9) in de nivolumab-groep en de placebogroep (Δ 16,2 procent) in de ITT-populatie en respectievelijk 67,2 procent
(95%-BI: 58,4-74,5) en 45,9 procent (95%-BI: 37,1-54,2) in de nivolumabgroep en de placebogroep in de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger (Δ 21,3 procent). Het DFS-voordeel voor nivolumab werd gezien in meerdere geplande subgroepen. Bij patiënten met een blaascarcinoom was de HR 0,62 (95%-BI: 0,49-0,78) in vergelijking met een HR van meer dan 1 voor patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de hogere urinewegen in de ITT-alfa populatie. Voor patiënten die behandeld waren met neoadjuvante chemotherapie was het DFS-voordeel van de nivolumab groter dan bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie ontvingen: een HR van 0,52 (95%-BI: 0,38-0,71) versus een HR van 0,92 (95%-BI: 0,69-1,21). De totale overleving is nog niet matuur en zal op een later moment worden gerapporteerd.
Van de 353 patiënten in de nivolumabgroep ontvingen 351 patiënten ten minste één cyclus; hiervan staakten 187 patiënten (53,3 procent) de behandeling voortijdig, 90 patiënten vanwege ziekterecidief en 49 patiënten (12,8 procent) vanwege bijwerkingen. Deze bijwerkingen betroffen pneumonitis (1,7 procent), huiduitslag (1,1 procent), colitis (0,9 procent) en ALAT-/ASATstijging (0,9 procent). Van de 356 patiënten in de placebogroep ontvingen 348 patiënten ten minste één cyclus; hiervan staakten 196 patiënten (56,3 procent) de behandeling voortijdig, waaronder 147 patiënten vanwege ziekterecidief en 8 vanwege bijwerkingen. De mediane behandelduur was 8,8 maanden in de nivolumabgroep (0-12,5) en 8,2 maanden in de placebogroep (0-12,6). In totaal hadden 150 patiënten (42,7 procent) behandeld met nivolumab en 128 patiënten (36,8 procent) behandeld met placebo ten minste één bijwerking van graad 3 of hoger. In de nivolumabgroep zijn 3 patiënten overleden aan bijwerkingen van de behandeling; 2 vanwege pneumonitis en 1 ten gevolge van een darmperforatie. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger in de nivolumabgroep waren een verhoogd lipase (5,1 procent), verhoogd amylase (3,7 procent), huidreactie (1,2 procent), diarree (0,9 procent) en asthenie (0,6 procent). De meest voorkomende immuuntherapiegerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger waren colitis (0,9 procent) en pneumonitis (0,9 procent). Er is geen informatie beschikbaar over hoeveel patiënten in de nivolumabgroep steroïden als behandeling voor immuuntherapiegerelateerde bijwerkingen kregen.
Een kwaliteit van levenanalyse liet, op het moment van initiatie van behandeling, een vergelijkbare score in beide groepen zien. Tijdens en tot het einde van de behandeling (1 jaar) kon de kwaliteit van leven bij 85 procent van de patiënten geëvalueerd worden en waren de resultaten tussen de twee behandelgroepen vergelijkbaar.

Discussie

In de dubbelblind gerandomiseerde fase III-studie CheckMate 274 wordt een voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt DFS in de ITT-populatie en in de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger. Na adjuvante behandeling met nivolumab werd, ten opzichte van placebo, bij patiënten met een radicaal gereseceerd urotheelcelcarcinoom van de blaas, of hogere urinewegen, bij wie er sprake was van een hoog risico op ziekterecidief, een statistisch significant DFS-voordeel aangetoond voor de totale populatie (HR: 0,70 [98,22%-BI: 0,55-0,90]; P < 0,001) en voor de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger (HR: 0,55 [98,72%-BI: 0,35-0,85]; P < 0,001). Alleen de DFS-winst in de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger voldoet aan de PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies, conform de EMA-registratie, in afwachting van de OS-analyse na minimaal 36 maanden mediane follow-up. PD-L1-expressie wordt vastgesteld bij 40 procent van patiënten met een spierinvasief urotheelcelcarcinoom.
Het DFS-voordeel voor nivolumab werd gezien in meerdere geplande subgroepen in de totale populatie, maar het verschil was in het algemeen klein en het betrouwbaarheidsinterval groot door een beperkt aantal events. Voor de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger (n = 282) zijn de subgroepanalyses niet
gepubliceerd. Het DFSvoordeel lijkt het grootst te zijn voor patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de blaas en bij patiënten waarbij neoadjuvante cisplatine-bevattende chemotherapie voorafgaand aan radicale cystectomie werd gegeven. Er lijkt geen verschil te zijn tussen patiënten die respectievelijk 2 en 4 maanden na de resectie
gerandomiseerd werden. Patiënten met een gereseceerd urotheelcelcarcinoom van de hogere urinewegen (20 procent van de ITT-populatie) lijken geen voordeel te hebben van de adjuvante behandeling, maar het aantal patiënten was klein (27 in de nivolumab-groep en 25 in de placebogroep) en het betrouwbaarheidsinterval groot.
Adjuvante behandeling met nivolumab resulteerde in een verbeterde 1-jaars ziektevrije overleving zowel in de gehele populatie (62,8 versus 46,6 procent) als in de populatie met
een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger (67,2 versus 45,9 procent). De zeer korte follow-up maakt dat de mediane OS nog niet bereikt is. Op het moment van de analyse
hadden 108 (30,6 procent) en 127 (35,7 procent) patiënten metastasen op afstand ontwikkeld in respectievelijk de nivolumabgroep en placebogroep, maar de publicatie geeft geen informatie over vervolgbehandelingen. Met een langere follow-up is te verwachten dat nog meer patiënten in de placebogroep een behandeling met een PD-(L)1remmer zullen ondergaan, wat de overleving kan beïnvloeden. Het in deze studie beschreven bijwerkingenprofiel van nivolumab komt overeen met wat bekend is van andere adjuvante studies en vanuit de gemetastaseerde setting. De behandeling wordt over het algemeen goed verdragen en de bijwerkingen zijn hanteerbaar. Toch moest circa 13 procent van de patiënten de behandeling vroegtijdig staken vanwege bijwerkingen. Kwaliteit van levenanalyse suggereert een acceptabele behandellast gedurende de 12 maanden van adjuvante behandeling.
Voor het urotheelcelcarcinoom is DFS niet gevalideerd als een surrogaateindpunt voor OS, maar gezien de algemene slechte prognose van patiënten met een volledig gereseceerd urotheelcelcarcinoom en relatief beperkte behandelopties in het geval van gemetastaseerde ziekte is het te verwachten dat overlevingsdata spoedig zullen volgen en kan men zich afvragen of adjuvante behandeling met nivolumab op dit moment al ingezet moet gaan worden.

5. Kosten

De behandeling met nivolumab 480 mg kost 5.298 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. 25 juni 2022). Bij een mediane behandelduur van 8,8
maanden (~10 cycli) komen de totale medicatiekosten van de behandeling uit op 52.977 euro. De werkelijk betaalde prijs is niet bekend omdat nivolumab nog tot in ieder geval begin 2024 in de sluis zit.

Conclusie

In de hier besproken CheckMate 274-studie wordt bij patiënten met een radicaal gereseceerd urotheelcelcarcinoom van de blaas, of hogere urinewegen, met hoog risico op
recidief, na een mediane follow-up van 20,9 maanden, een statistisch significant langere DFS gezien bij patiënten met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger na adjuvante
behandeling met nivolumab gedurende 12 maanden (HR: 0,55 [98,72%-BI: 0,35-0,85]; P < 0,001). Een hoog risico op een recidief werd gedefinieerd als pT3-, pT4a- of pN+-ziekte
bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie konden krijgen of weigerden, en ypT2- tot en met ypT4a- of ypN+- ziekte bij patiënten die wel cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie hadden gekregen. Patiënten met gereseceerd primair urotheelcelcarcinoom van de blaas die eerder cisplatine-bevattende neoadjuvante
chemotherapie hebben gekregen en in goede conditie verkeren, lijken het grootste voordeel van de behandeling te hebben. Nivolumab wordt over het algemeen goed verdragen, maar toch moest rond de 13 procent van de patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen vroegtijdig staken. De huidige resultaten voldoen aan de criteria voor een voorlopig positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling. Zodra mature OS-gegevens bekend worden, zullen deze door de commissie BOM worden beoordeeld en zal een definitief advies volgen.