Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-3-2008
  • E-pubdatum
  • 14-3-2008

Adjuvante therapie met gemcitabine bij curatief geopereerd pancreascarcinoom

Download PDF

De prognose van het curatief geopereerd pancreascarcinoom is, zoals bekend, zeer matig en de waarde van adjuvante behandeling (respectievelijk chemoradiatie en chemotherapie) is controversieel.
Recentelijk werden door Oettle et al in de The Journal of the American Medical Association de onderzoeksgegevens van de CONCO-001-studie gepubliceerd [1]. Het betrof een multicenter gerandomiseerde fase-III-studie bij patiënten die een curative-intent-operatie ondergingen in verband met pancreascarcinoom. In de periode van juli 1998 tot en met december 2004 werden 368 patiënten geïncludeerd (R0-R1-resectie), die werden gerandomiseerd tussen observatie versus adjuvante chemotherapie met gemcitabine (1000 mg/m2; 6 cycli van 3 weken op/1 week af). Er werd gestratificeerd voor R0 versus R1, T1-2 versus T3-4 en N- verus N+. Het primaire einddoel was ziektevrije overleving en de secundaire eindpunten waren totale overleving, toxiciteit en kwaliteit van leven.

Resultaten studie
De meeste patiënten ondergingen een R0-resectie (80-85 procent), hadden een T3-tumor (80-85 procent) en N1-ziekte (70 procent). Het mediane aantal cycli chemotherapie bedroeg 6 (range 0-6). Graad 3-4 toxiciteit werd nauwelijks gezien, terwijl de kwaliteit van leven niet verschilde tussen de studiegroepen. De mediane follow-up bedroeg 53 maanden.
De mediane ziektevrije overleving was in de gemcitabinegroep (13,4 maanden; 95 procent CI 11,4-15,3) significant beter dan in de observatiegroep (6,9 maanden; 95 procent CI 6,1-7,8; p < 0,001, log rank). Voor alle subgroepen werd een significant verschil in progressievrije overleving waargenomen. Een significant overlevingsverschil werd echter niet gezien (22,1 maanden versus 20,2 maanden). De estimated survival na respectievelijk 3 en 5 jaar was evenmin significant (na 3 jaar 34 procent versus 20,5 procent en na 5 jaar 22,5 procent versus 11,5 procent).

Overwegingen
Deze goed onderbouwde studie bereikte het primair gestelde einddoel: in casu een significant verbeterde ziektevrije overleving (verschil > 6 maanden). Het secundaire eindpunt (significante winst in totale overleving) werd bij de intention to treat-analyse niet behaald. Volgens de Paskwil-criteria zijn de gepubliceerde gegevens onvoldoende om toepassing van gemcitabine in de adjuvant-setting te rechtvaardigen. Immers: het doel van behandeling is een winst van minimaal 5 procent in overleving en niet alleen toename van de progressievrije overleving. Nu is de duur van de behandeling even lang als de winst in ziektevrije overleving, terwijl de totale overleving niet significant wordt beïnvloed. De studieresultaten voldoen wel aan de criteria voor palliatieve behandeling, met een verbetering van 6,5 maanden in de progressievrije overleving, tegenover slechts 1,9 maanden verbetering in de totale overleving.  

Conclusie
De studieresultaten zijn onvoldoende om toepassing van gemcitabine in de adjuvant-setting bij het pancreascarcinoom te rechtvaardigen.

Oettle et al, JAMA 2007 [1]

gemcitabine
(186 patiënten)
controle
(182 patiënten)
P-waarde

Effectiviteit      
  • progressievrije overleving (mnd)   
13,4 (95% CI 11,4-15,3)    6,9 (95% CI 6,1-7,8) < 0,001
  • overleving (mnd)
22,1 20,2  
  • overleving na 3 jaar (%)    
34 20,5 n.s.
  • overleving na 5 jaar (%)
22,5 11,5  
       
Qualified analysis* 127 vs 164 patiënten*    
  • overleving R0 (mnd)
24,4 vs 21,7    
  • overleving stadium T3-4 (mnd)
22,5 vs 19,9    
  •  overleving stadium T3-4 (mnd)
34,0 vs 27,6    
       
Specifieke bijwerkingen
graad 3 of 4
vrijwel geen

   
  • neutropenie graad 3/4
2,4 0,1  
  • trombocytopenie graad 3/4
0,5 0  
  • infectie (elke)
3,9 1,7  
  • misselijk (elke)
21,2 2,8  
  • diarree (elke)
9,0 5,1  
  • SAE (N)
26 15  
  • therapiegerelateerde SAE’s (N)

5

2 fataal (1 GE
bloeding, 1 perforatie) 
 
 
Kwaliteit van leven      
  • respons in PS
niet verschillend
(Spitzer-scores)
   
  • stabiele PS, TTP-PS
duur stabiele PS:
niet vermeld
   
       
Impact van behandeling      
  •  palliatief

poliklinisch
3x per maand
   
       
 Level of evidence 1 fase-III-studie    

* Qualified analysis: patiënten die minstens één cyclus gemcitabine kregen of een complete controlecyclus ondergingen.

Referentie 

  1. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. JAMA 2007;297:267-7.