Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-07-2010
  • E-pubdatum
  • 06-05-2014

Adjuvante therapie met imatinib bij GIST

Download PDF

Een gastro-intestinale stromatumor (GIST) is een zeldzame tumor die met name voorkomt in de maag of in de dunne darm. Veel minder vaak ontstaat de tumor in de oesofagus, het colon of rectum. Ruim 85 procent van de tumoren herbergt een activerende mutatie in het KIT-protooncogen en ongeveer 5 procent in het PDGFRα-gen. De belangrijkste behandeling van gelokaliseerde ziekte is chirurgie. Ondanks radicale chirurgie ontwikkelt ongeveer 50 procent van de patiënten binnen 5 jaar een recidief.
Voor patiënten met gemetastaseerd GIST of lokaal voortgeschreden GIST is een effectieve palliatieve therapie voorhanden: imatinib. Imatinib is een orale selectieve remmer van onder meer KIT en PDGFRα. Adjuvante therapie met imatinib is een voor de hand liggende behandeling.
In de afgelopen jaren zijn er drie studies in de adjuvante setting gestart:

  1. de in Canada en de Verenigde Staten gehouden gerandomiseerde placebogecontroleerde
    Z9001-studie, met als primair eindpunt recurrence-freesurvival (RFS);
  2. de E62024-studie van de EORTC, waarin werd gerandomiseerd tussen afwachtend
    beleid en 2 jaar imatinib, met als primair eindpunt overall survival (OS);
  3. de Scandinavische SSG-XVIII-studie, waarin werd gerandomiseerd tussen 1 en 3 jaar
    imatinib, met als primair einddoel RFS.

Van de Z9001-studie worden de resultaten in deze publicatie besproken. De resultaten van de EORTC-studie, met een klinisch meer relevant primair eindpunt, worden pas in de loop van 2012 verwacht.

Resultaten Z9001-studie
In maart 2009 publiceerden Dematteo en collega’s van het Intergroup Adjuvant GIST Study Team namens de American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) in The Lancet de resultaten van de gerandomiseerde placebogecontroleerde Z9001-studie [1]. In deze studie werden in de periode juli 2002 tot april 2007 vanuit 230 centra in Canada en de Verenigde Staten 778 patiënten geregistreerd die een resectie vanwege GIST ondergingen (onafhankelijk van microscopische radicaliteit) van ten minste 3 cm. De mitose-index (een maat voor aggressiviteit) werd buiten beschouwing gelaten. Randomisatie vond plaats tussen 1 jaar imatinib en 1 jaar placebo. De groepen waren demografisch gelijk verdeeld (90 procent R0-resecties: tweederde maaglokalisatie en eenderde dunnedarmlokalisatie). Het primaire einddoel van de studie was RFS. Om een 40 procent verbetering in RFS te detecteren in de imatinibgroep, met een power van 90 procent en eenzijdige α van 0,025 (corresponderend met een mediane RFS van 4,9 jaar versus 3,5 jaar voor respectievelijk de imatinib- en placebogroep; HR = 0,71) waren in totaal 803 patiënten nodig.
Op basis van een interimanalyse werd de studie voortijdig afgebroken. Bij intention-to-treat analyse (van 713 patiënten) hadden 30 patiënten (8 procent) in de imatinib-arm en 70 patiënten (20 procent) in de placebo-arm een event (recidief of sterfte). Met een mediane follow-up van 19,7 maanden was de geschatte 1 jaars RFS 98 procent (95% CI:96-100) in de imatinibgroep en 83 procent (95% CI: 78-88) in de placebogroep. De overall hazard ratio bedroeg 0,35 (0,22-0,53; P < 0,0001). Hoewel er geen subgroepanalyse was gepland, werd verschil in RFS gezien in alle strata van tumorgrootte (3-6, 6-10 en > 10 cm). Er was geen verschil in overall survival (HR: 0,66; 95% CI: 0,22-2,03), maar het aantal events was ook nog te laag om dit nu al te kunnen verwachten. De behandeling werd redelijk goed verdragen (toxiciteit graad 3-4: 31 versus 18 procent). De belangrijkste resultaten zijn samengevat in tabel 1.

PASKWIL  imatinib  placebo  HR 
Mediane follow-up 19,7 mnd 19,7 mnd   
       
1 jaars recurrence-free survival      

98%
(95% CI: 96-100)        
83%
(95% CI: 78-88)       
0,35 (0,22-0,53);
p < 0,0001
       
Overall survival

    0,66 (0,22-2,03);
p = 0,47

Tabel 1. Belangrijkste resultaten van de gerandomiseerde placebogecontroleerde Z9001-studie [1] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.

Bespreking
De resultaten van de studie van Dematteo en collega’s hebben ertoe geleid dat de FDA adjuvante behandeling met imatinib heeft goedgekeurd voor patiënten die een radicale resectie van een GIST ondergingen met een diameter van ten minste 3 cm. Korte tijd later volgde ook goedkeuring van de EMEA (‘voor patiënten at significant risk of relapse’). Er zijn echter belangrijke kanttekeningen te plaatsen.
Allereerst werd in deze studie van het Intergroup Adjuvant GIST Study Team géén overlevingsvoordeel gezien, mogelijk mede door cross-over naar imatinib bij patiënten die een recidief ontwikkelden tijdens placebobehandeling. Het is dus nu onbekend of 1 jaar imatinib het risico op een recidief verlaagt of een recidief slechts uitstelt. In de parallellopende adjuvantstudie van de EORTC (E62024), die ondertussen qua inclusie is voltooid, werden 900 patiënten geïncludeerd met als primair eindpunt overall survival (OS). Echter: dit eindpunt werd recentelijk bijgesteld. Daar de overleving van patiënten met gemetastaseerd GIST met effectieve middelen ongeveer 5 jaar bedraagt, zouden de OS-resultaten van de EORTC-studie pas in 2018 beschikbaar zijn. Om die reden is de time to imatinib failure – ‘time between randomisation and relapse under (salvage) imatinib’ – genomen als primair eindpunt van de studie; in GIST waarschijnlijk een meer relevant eindpunt dan RFS. De resultaten worden nu verwacht in 2012.
Ten tweede werd in de studie van Dematteo slechts één van de risicofactoren voor recidief bestudeerd: grootte. Mitoseindex werd buiten beschouwing gelaten. Enerzijds omdat deze bepaling ten tijde van het ontwerp van de studie onvoldoende prospectief was gevalideerd en anderzijds omdat deze bepaling op dat moment onvoldoende was gestandaardiseerd.
In de eerder vermelde E62024-studie konden patiënten worden geïncludeerd die een hoogrisicoziekte of een intermediair risico ziekte hadden (hoogrisicoziekte: tumorgrootte > 10 cm, of mitose-index > 10/50 HPF, of tumorgrootte > 5 cm en mitose-index > 5/50 HPF; intermediair risico: tumorgrootte ≤ 5 cm en mitose-index 6-10/50 HPF, of tumorgrootte > 5-10 cm en mitose-index ≤ 5/50 HPF).
De uitkomsten van de EORTC-studie zullen dus niet alleen meer duidelijkheid verschaffen of er toegevoegde waarde is voor imatinib in de adjuvante setting, maar – indien dit het geval is – ook voor wélke subgroep. Ten derde is de behandelduur van 1 jaar arbitrair gekozen en bij microscopisch gemetastaseerde ziekte vermoedelijk onvoldoende lang om curatie (voor zover mogelijk) te bewerkstelligen. In de EORTC-studie was de behandelduur 2 jaar, terwijl in de Scandinavische gerandomiseerde studie 1 versus 3 jaar adjuvant imatinib wordt vergeleken. Ook de resultaten van deze laatste studie worden binnen enkele jaren verwacht.
Al met al vormen de resultaten van de Z9001-studie, die vooralsnog uitsluitend een verbeterde RFS tonen, onvoldoende basis om adjuvante therapie gedurende 1 jaar als meerwaarde te bestempelen voor patiënten die een GIST-resectie ondergingen met een substantieel risico (tumorgrootte: ten minste 3 cm) op recidief.

Conclusie
Er zijn op dit moment nog onvoldoende gegevens beschikbaar om te kunnen concluderen dat adjuvante therapie met imatinib gedurende 1 jaar van meerwaarde is voor patiënten die een GIST-resectie ondergingen met een substantieel risico op recidief (tumorgrootte: ten minste 3 cm).

Referenties

Referentie

  1. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al; American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373(9669):1097-104.