Alectinib als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom

Introductie

Herschikkingen van het anaplastisch lymfoomkinase-gen (ALK-gen) komen voor bij 4 procent van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Een ALKherschikking komt vaker voor bij vrouwen, op jongere leeftijd, bij niet-rokende personen en (micropapillair) adenocarcinoom. Hersenmetastasen komen vaak voor bij ALK-positief NSCLC. De Nederlandse richtlijn voor NSCLC (versie 2015) adviseert om alle patiënten met een gemetastaseerd NSCLC te testen op aanwezigheid van een ALK-herschikking omdat tweedelijns behandeling met crizotinib, een orale tyrosinekinaseremmer gericht op onder meer ALK, in vergelijking met pemetrexed of docetaxel een significante verlenging geeft van de progressievrije overleving (PFS).¹ Crizotinib is voor deze indicatie door de commissie BOM positief beoordeeld.² In vergelijking met platinum en pemetrexed toonde crizotinib vervolgens in de eerstelijns behandeling van ALK-positief NSCLC een significant verlengde PFS.3 Crizotinib is voor deze indicatie door de commissie BOM eveneens positief beoordeeld.⁴
ALK-translocaties werden in eerste instantie bepaald middels fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH). Echter: het is gebleken dat dit kan worden vervangen door een immunohistochemische bepaling.
De hier te bespreken gerandomiseerde fase III-studie vergelijkt het effect van alectinib met crizotinib bij patiënten met een onbehandeld gevorderd NSCLC met een ALK-genherschikking.⁵ Alectinib is een orale tyrosinekinaseremmer van de derde generatie, die zeer selectief is voor ALK en een goede cerebrale penetratie heeft (geen substraat voor p-glycoproteïne).

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken internationale, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie (open label) betreft eerstelijns behandeling van patiënten met gevorderd ALK-positief NSCLC. Patiënten werden gerandomiseerd tussen alectinib en crizotinib.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De standaard eerstelijns behandeling voor patiënten met een ALK-positief NSCLC is sinds 2016 crizotinib.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De ALEX-studie is een internationale, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie (open label) waarin patiënten met een gevorderd ALK-positief NSCLC 1:1 werden gerandomiseerd tussen alectinib en crizotinib. ALK werd in een centraal lab bepaald middels de immunohistochemische assay VENTANA ALK (D5F3). Patiënten mochten geen eerdere systemische behandeling hebben gehad voor gemetasta seerde ziekte. Andere inclusiecriteria waren leeftijd ≥ 18 jaar, ECOG-performancestatus (PS) 0-2 en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen of leptomenigeale metastasen konden aan de studie deelnemen. Hersenbestraling was toegestaan, mits 14 dagen voor inclusie.
Patiënten werden behandeld met alectinib 2 d.d. 600 mg oraal of crizotinib 2 d.d. 250 mg oraal tot progressie, onacceptabele toxiciteit, intrekken van toestemming of overlijden. Patiënten met geïsoleerde asymptomatische centraal zenuwstelselprogressie (CZS-progressie) konden met een lokale therapie worden behandeld en mochten doorgaan met studiemedicatie tot systemische progressie en/of symptomatische CZS-progressie. Cross-over was niet toegestaan in het protocol. Echter: patiënten in de crizotinib-arm konden worden behandeld met alectinib in landen waar dit beschikbaar was. De randomisatie was gestratificeerd voor WHO-PS (0-1 versus 2), ras (Aziatisch of niet-Aziatisch), en de aanwezigheid van hersenmetastasen (ja versus nee).
Het primaire eindpunt van de studie was PFS (bepaald door lokale onderzoeker). Secundaire eindpunten waren onafhankelijk beoordeelde PFS, tijd tot CZS-progressie, objectieve responskans (ORR) en overleving (OS). Alle CZS-eindpunten werden door onafhankelijke beoordelaars bepaald. Andere eindpunten waren responsduur, mate van CZS-respons, duur van CZS-respons en veiligheid. Tumorrespons werd bepaald volgens RECIST 1.1 elke 8 weken, inclusief een hersenscan. Alle scans werden, geblindeerd voor behandelarm, opgestuurd voor centrale onafhankelijke review. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.0.
De studie had een 80 procent power om een hazard ratio (HR) van 0,65 vast te stellen, overeenkomend met een verbetering van de PFS van 10,9 maanden met crizotinib naar 16,8 maanden met alectinib, met een tweezijdige alfa van 0,05. Hiervoor waren 170 events nodig. De secundaire eindpunten werden hiërarchisch getest. Als het verschil in PFS significant verschillend was, dan werden de secundaire uitkomsten in de volgende volgorde getest: onafhankelijk bepaalde PFS, tijd tot onafhankelijk bepaalde CZS-progressie, ORR en OS.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen augustus 2014 en januari 2016 werden 303 patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met alectinib (n = 152) en behandeling met crizotinib (n = 151). De klinische patiënt karakteristieken waren vergelijkbaar tussen beide studiegroepen, inclusief het aantal patiënten met CZS-metastasen (42 procent van de patiënten in de alectinibgroep en 38 procent van de patiënten in de crizotinibgroep). De meerderheid (> 90 procent) van de patiënten had een ECOG-PS 0-1. De mediane follow-up bedroeg 18,6 maanden in de alectinib-groep en 17,6 maanden in de crizotinib-groep. Ten tijde van de analyse (9 februari 2017; 164 events) was 45 procent van de patiënten in de alectinibgroep gestopt met behandeling tegenover 70 procent in de crizotinib-groep.
De mediane PFS was niet bereikt in de alectinib-groep (95%-BI: 17,7-niet te bepalen) en bedroeg 11,1 maanden (95%-BI: 9,1-13,1) in de crizotinib-groep (HR: 0,47 [95%-BI: 0,34-0,65]; P < 0,001). De PFS bepaald door de onafhankelijke reviewers bedroeg 25,7 maanden (95%-BI: 19,9-niet te bepalen) in de alectinib-groep en 10,4 maanden (95%-BI: 7,7-14,6) in de crizotinib-groep (HR: 0,50 [95%-BI: 0,36-0,70]; P < 0,001).
Tijd tot CZS-progressie was significant langer in de alectinib-groep dan in de crizotinib-groep (oorzaakspecifieke HR: 0,16 [95%-BI: 0,10-0,28]; P < 0,001).
De ORR was vergelijkbaar in beide groepen (83 versus 76 procent; P = 0,09). De mediane duur van respons was langer in de alectinib-groep dan in de crizotinib-groep (mediane duur: niet bereikt versus 11,1 maanden; HR: 0,36 [95%-BI: 0,24-0,53]). Voor patiënten met CZS-metastasen bij aanvang van de studie was de CZS-responskans 81 procent in de alectinib-groep en 50 procent in de crizotinib-groep. In het manuscript staat niet vermeld hoeveel patiënten uit de crizotinib-arm bij progressie buiten studieverband met alectinib werden behandeld.
Er was geen significant overlevingsvoordeel van alectinib (HR: 0,76 [95%-BI: 0,48-1,20]) waarbij de mediane OS in beide groepen nog niet was bereikt en ten tijde van analyse respectievelijk slechts 23 en 26 procent van de patiënten was overleden. Volgens protocol zou overleving pas getoetst mogen worden als de ORR significant verschillend was (hiërarchisch testen van secundaire eindpunten).
De mediane behandelduur bedroeg 17,9 maanden in de alectinib-groep en 10,7 maanden in de crizotinib-groep. Bijwerkingen (graad 1-4) die vaker voorkwamen in de alectinib-groep waren anemie (20 versus 5 procent), spierpijn (16 versus 2 procent), gestegen bilirubine (15 versus 1 procent), gewichtstoename (10 versus 0 procent), spierpijn (7 versus 2 procent) en fotosensitiviteit (5 versus 0 procent). Bijwerkingen (graad 1-4) die vaker in de crizotinib-groep voorkwamen waren misselijkheid (48 versus 14 procent), diarree (45 versus 12 procent) en braken (38 versus 7 procent). De meeste bijwerkingen waren graad 1-2. Graad 3-5 bijwerkingen kwamen voor bij 41 procent van de patiënten in de alectinib-groep en bij 50 procent van de patiënten in de crizotinib-groep. Dit waren met name laboratoriumafwijkingen.
Bijwerkingen die leidden tot dosisreductie, dosisonderbreking of stoppen kwamen voor bij respectievelijk 16, 19 en 11 procent van de patiënten in de alectinib-groep en bij 21, 25 en 13 procent van de patiënten in de crizotinib-groep.

Discussie

Behandeling van patiënten met een ALK-positief NSCLC met alectinib geeft een langere PFS dan behandeling met crizotinib; not reached (NR) versus 11,1 maanden (HR: 0,47 [95%-BI: 0,34-0,65]; P < 0,001). De mediane PFS in de crizotinib-groep was vergelijkbaar met de PFS die eerder was gevonden in de PROFILE 1014-studie. De OS-data zijn nog immatuur. In een Japanse studie (J-ALEX) werd eveneens aangetoond dat de PFS met alectinib significant langer was dan met crizotinib (HR: 0,34)^.6
De resultaten van deze studie voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
In de ALEX-studie had ruim een derde van de patiënten bij inclusie hersenmetastasen (alle patiënten werden gescreend middels beeldvorming). Alectinib leidt tot langere tijd tot (of leidt tot uitstel van) intracraniële progressie (HR: 0,16) en een hoger intracraniële respons (81 versus 51 procent).
Dit is klinisch relevant omdat hersenmetastasen veel impact hebben op kwaliteit van leven en op deze wijze schedelbestraling mogelijk kan worden uitgesteld. Het bijwerkingenprofiel van alectinib is iets anders dan dat van crizotinib, met meer myalgie, anemie en stijging van bilirubine door alectinib en meer misselijkheid/braken en transaminasestijging door crizotinib. Ernstige bijwerkingen waren met name van lab-technische aard. Data over kwaliteit van leven zijn niet meegenomen in de studie.

5. Kosten

De kosten voor alectinib bij een dosering van tweemaal daags 600 mg bedragen 6.128,70 euro per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 14 juni 2018).
De mediane behandelduur bedroeg 17,9 maanden. De totale medicijnkosten bedragen daarmee 119.106 euro.

Conclusie 

Bij patiënten met een stadium IIIb/IV ALK-positief NSCLC geeft eerstelijns behandeling met alectinib een significant langere PFS dan crizotinib; niet bereikt (95%-BI: 17,7-niet te bepalen) in de alectinib-groep versus 11,1 maanden (95%-BI: 9,1-13,1) in de crizotinib-groep (HR: 0,47 [95%-BI: 0,34-0,65]; P < 0,001). Daarnaast wordt met alectinib een langere tijd tot CZS-progressie en een hogere intracerebrale responskans bereikt. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.