Inleiding
Van alle patiënten met een mammacarcinoom heeft ongeveer 15 procent een tripelnegatief mammacarcinoom. Bij een gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom is de mediane overleving 12 tot 15 maanden.
Atezolizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de ligand van programmed cell death protein-1 (PD-1). In de hier te bespreken IMpassion130-studie wordt de combinatie van de checkpointremmer atezolizumab met nab-paclitaxel vergeleken met nabpaclitaxelmonotherapie bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom als eerstelijnsbehandeling.1-2
In 2012 beoordeelde de commissie BOM de non-inferiority-studie waarin nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nabpaclitaxel) werd vergeleken met solvent-based paclitaxel (sb-paclitaxel) bij het gemetastaseerd mammacarcinoom.3 De conclusie luidde dat er geen reden was om nab-paclitaxel te verkiezen boven paclitaxel.
In de IMpassion130-studie werd gekozen voor nab-paclitaxel, omdat hierbij – in tegenstelling tot bij behandeling met andere taxanen – geen premedicatie met corticosteroïden nodig is en omdat corticosteroïden het effect van immuuntherapie zouden kunnen beïnvloeden.
In Nederland is nab-paclitaxel niet geregistreerd als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd mammacarcinoom, maar wel als monotherapie na falen van eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte en waarbij een standaardbehandeling met antracyclines niet in aanmerking komt.
In de IMpassion131-studie wordt atezolizumab met paclitaxel vergeleken met paclitaxel-monotherapie bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom als eerstelijnsbehandeling. De EMA heeft atezolizumab geregistreerd voor eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom indien de tumor een PD-L1-expressie heeft van 1 procent of meer.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
Behandeling met nab-paclitaxel gecombineerd met atezolizumab werd onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom.1-2
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In de IMpassion130-studie wordt nab-paclitaxel gecombineerd met atezolizumab vergeleken met nab-paclitaxel als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom.
De standaardbehandeling in Nederland bij deze patiëntencategorie is chemotherapie zoals een taxaan, een antracyclinebevattende therapie of capecitabine. Nab-paclitaxel is in Nederland niet geregistreerd als eerstelijnsbehandeling.
3. Methode en kwaliteit van de studie
IMpassion130 is een dubbelblind gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III-multicenterstudie. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Ze hadden een gemetastaseerd (oestrogeen-, progesteronen HER2-negatief) tripelnegatief mammacarcinoom en er was tumorweefsel beschikbaar voor PD-L1-bepaling.
Patiënten moesten in staat zijn om behandeling met taxanen te ondergaan. Eerdere adjuvante behandeling met chemotherapie (inclusief een taxaan) of radiotherapie met curatieve intentie was toegestaan met een tussenpoos van minimaal 12 maanden. Alle patiënten hadden een adequate orgaanen beenmergfunctie en meetbare ziekte (volgens RECIST 1.1).
Patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie of doelgerichte therapie voor gemetastaseerde ziekte werden geëxcludeerd. Andere exclusiecriteria waren onbehandelde metastasen van het centraal zenuwstelsel (inclusie van patiënten met asymptomatische metastasen van het centraal zenuwstelsel, eventueel na lokale behandeling, was toegestaan), auto-immuunziekte in het verleden, eerdere behandeling met checkpointremmers, behandeling met immuunregulerende middelen minder dan 4 weken voor start van behandeling of 5 keer de halfwaardetijd en gebruik van glucocorticoïden of immunosuppressiva.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met nab-paclitaxel (100 mg/m2; dag 1, 8, 15) gecombineerd met atezolizumab (840 mg; dag 1 en 15) in cycli van 28 dagen of nab-paclitaxel (100 mg/m2; dag 1, 8, 15) gecombineerd met placebo (dag 1 en 15) in cycli van 28 dagen. Al deze behandelingen werden intraveneus toegediend. De randomisatie werd gestratificeerd naar eerdere behandeling met taxanen in de (neo)adjuvante setting (ja/nee), levermetastasen (ja/nee) en aanwezigheid van PD-L1 op tumorinfiltrerende cellen (immunohistochemie) bij start van de behandeling (< 1 procent = PD-L1-negatief, ≥ 1 procent = PD-L1-positief). De PD-L1-score werd centraal verricht (Ventana PD-L1 SP142 IHC Assay).
Dosisaanpassing van atezolizumab of placebo was niet toegestaan. Dosisaanpassing van nab-paclitaxel was toegestaan volgens protocol. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie (conform RECIST 1.1) of onacceptabele toxiciteit. In afwezigheid van toxiciteit werd nab-paclitaxel minimaal 6 cycli gegeven. In afwezigheid van ziekteprogressie kon atezolizumab, placebo of nab-paclitaxel onafhankelijk van elkaar gestaakt worden.
Een CT-scan voor evaluatie van de tumor werd in het eerste jaar elke 8 weken en daarna elke 12 weken gemaakt. Na het staken van de behandeling werd elke 3 maanden de overleving vervolgd. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE v4.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld.
De twee coprimaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS) door de onderzoeker bepaald (in de intention-to-treat-populatie [ITT-populatie] én in de PD-L1-positieve subgroep) en overleving (OS) in de ITTpopulatie én in de PD-L1-positieve groep. Dit laatste kon alleen worden getest indien de OS in de ITT-populatie significant verschillend was.
Secundaire eindpunten waren de responskans, de responsduur en de tijd tot verslechtering van de gezondheidsstatus/gezondheid gerelateerd aan kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30 v3.0). De resultaten van de kwaliteit van levenanalyse zijn nog niet gepubliceerd.
De studie werd aanvankelijk ontworpen met PFS als enige primaire eindpunt. In november 2015 werd de studie geamendeerd en werd het coprimaire eindpunt OS toegevoegd.
Er werden 2 interim-analyses en 1 eindanalyse voor OS gepland. De eerste interim-analyse vond plaats na beschikbaar komen van circa 59 procent van de informatie; dit betrof de definitieve PFS-analyse en een interim-analyse voor OS. Voor de ITT-PFS-populatie werd een toename van de mediane duur tot progressie of sterfte van 6 naar 10 maanden aangenomen (hazard ratio [HR]: 0,6). Om dit verschil met een power van 95 procent te detecteren, werd een tweezijdig significantieniveau van 0,005 gekozen.
Een eenmalige gestratificeerde logranktest zou worden uitgevoerd wanneer ongeveer 600 PFS-gebeurtenissen zouden zijn waargenomen. Tegelijkertijd zou ook de PFS-analyse in de PD-L1-positieve subgroep (± 40 procent) plaatsvinden (verwachte HR: 0,5; eveneens bij significantieniveau 0,005; samen 0,01) en de eerste interim-analyse voor OS (bij een voor interim-analyse gecorrigeerd significantieniveau).
De tweede interim-analyse werd verricht na het beschikbaar komen van circa 80 procent van de informatie. Voor de uiteindelijke OS-analyse zou een significantieniveau van 0,04
worden gehanteerd (type I-fout voor PFS en OS samen: 0,05). Als bij de uiteindelijke OS-analyse de nulhypothese zou worden verworpen, dan zou ook naar OS binnen de PD-L1-positieve subgroep worden gekeken bij een significantieniveau van 0,04. Het secundaire eindpunt ORR zou alleen getoetst worden in de PFS-populatie waarin de nulhypothese verworpen zou worden (dan bij een significantieniveau van 0,001). Op basis van deze aannames zouden er 900 patiënten worden geïncludeerd. De eerste interim-analyse werd gepubliceerd in 2018.1 De tweede interim-analyse is in november 2019 verschenen.2
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen juni 2015 en mei 2017 werden 902 patiënten geïncludeerd door 246 centra in 41 landen: 451 patiënten in de beide groepen. Van alle patiënten bleken 369 patiënten (40,9 procent) een PD-L1-positieve tumor te hebben: 185 patiënten in de atezolizumab-groep en 184 patiënten in de controlegroep. De mediane follow-up bedroeg 12,9 maanden in de ITT-populatie. Er waren 736 patiënten met een recidief of overlijden. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 55 jaar, het merendeel had een ECOG-PS 0 en 63 procent was eerder behandeld met chemotherapie in de (neo)adjuvante setting, waarvan ruim 50 procent een behandeling met een taxaan en ruim 50 procent een antracyclinebevattende therapie had ondergaan.
De definitieve analyse van het coprimaire eindpunt PFS in de eerste interim-analyse1 in de ITT-populatie was statistisch significant langer in de atezolizumab-groep dan in de controlegroep (HR: 0,80 [95%-BI: 0,69-0,92]; P = 0,0025). De mediane PFS bedroeg 7,2 maanden (95%-BI: 5,6-7,5) in de atezolizumab-groep en 5,5 maanden (95%-BI: 5,3-5,6) in de controlegroep. De 1-jaars-PFS was 23,7 procent in de atezolizumab-groep en 17,7 procent in de controlegroep.
Het primaire eindpunt PFS in de PD-L1-positieve subgroep was eveneens statistisch significant langer in de atezolizumabgroep dan in de controlegroep (HR: 0,62 [95%-BI: 0,49-0,78]; P < 0,001). De mediane PFS bedroeg 7,5 maanden (95%-BI: 6,7-9,2) in de atezolizumab-groep en 5,0 maanden (95%-BI: 3,8-5,6) in de controlegroep. De 1-jaars-PFS was 29,1 procent in de interventiegroep en 16,4 procent in de controlegroep.
Na centrale beoordeling van de PFS in de ITT-populatie en in de PD-L1-positieve subgroepen werden vergelijkbare data gevonden, met respectievelijk een HR 0,78 (95%-BI: 0,67-0,91) en HR 0,63 (95%-BI: 0,49-0,81).
Het coprimaire eindpunt OS in de ITT-populatie ten tijde van de eerste interim-analyse was niet statistisch significant langer in de atezolizumab-groep dan in de controlegroep (HR: 0,84 [95%-BI: 0,69-1,02]; P = 0,08). De mediane OS bedroeg 21,3 maanden (95%-BI: 17,3-23,4) in de atezolizumabgroep en 17,6 maanden (95%-BI: 15,9-20,0) in de controlegroep. Omdat dit niet significant was, mocht het eindpunt OS niet in de PD-L1-positieve subgroep getest worden.
De data uit de tweede interim-analyse na een mediane follow-up van 18,5 maanden laten voor PFS vergelijkbare getallen zien.2 De rijpere OS-data zijn ook vergelijkbaar en niet significant verschillend. De mediane OS bedroeg 21,0 maanden (95%-BI: 19,0-22,6) in de atezolizumab-groep en 18,7 maanden (95%-BI: 16,9-20,3) in de controlegroep (HR: 0,86 [95%-BI: 0,72-1,02]; P = 0,078). Het eindpunt OS in de PD-L1-positieve subgroep mag derhalve nog steeds niet formeel getest worden, maar wordt in de publicatie als exploratory analysis genoemd.
Een vervolgbehandeling met anti-tumortherapie (voornamelijk chemotherapie) werd bij 61 procent in de atezolizumabgroep en bij 65 procent van de patiënten in de controlegroep gegeven.2
In de atezolizumab-groep kreeg 46,9 procent van de patiënten ten minste 1 dosisreductie en 15,9 procent van de patiënten staakte de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. In de controlegroep bedroeg dit respectievelijk 40,4 en 8,2 procent.1 Hypothyreoïdie trad vaker op in de interventiegroep (14 procent) dan in de controlegroep (5 procent).2 Bijwerkingen van graad 3-5 traden vaker op in de atezolizumab-groep (50 procent) dan in de controlegroep (43 procent).2 In de atezolizumab-groep zijn 6 patiënten (1,3 procent) overleden, waarvan 3 patiënten aan bijwerkingen van de behandeling (auto-immuunhepatitis, mucositis, sepsis en leverfalen). In de controlegroep zijn 3 patiënten (0,7 procent) overleden, waarvan 1 patiënt ten gevolge van de behandeling (leverfalen). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 waren neutropenie (8 versus 8 procent), perifere neuropathie (6 versus 3 procent), moeheid (4 versus 3 procent) en anemie (3 versus 3 procent).2
Bij 57,3 procent van de patiënten in de atezolizumab-groep en bij 41,8 procent van de patiënten in de controlegroep was er sprake van een mogelijke immuungerelateerde bijwerking. Bij respectievelijk 7,5 en 4,3 procent hiervan was er sprake van een bijwerking van graad 3-4. In de interventiegroep overleed 1 patiënt ten gevolge van een auto-immuunhepatitis en in de controlegroep overleed 1 patiënt ten gevolge van leverfalen.1
De responskans bedroeg in de ITT-populatie van de atezolizumab-groep 56,0 procent en in de controlegroep 45,9 procent.1 De mediane responsduur was respectievelijk 7,4 versus 5,6 maanden in de ITT-populatie.
De mediane behandelduur in de atezolizumab-groep bedroeg 24,1 weken voor atezolizumab en 22,1 weken voor nabpaclitaxel. In de controlegroep bedroeg de behandelduur voor placebo 22,1 weken en voor nab-paclitaxel 21,8 weken.
Discussie
In de IMpassion130-studie wordt een voordeel aangetoond voor het coprimaire eindpunt PFS van eerstelijns palliatieve behandeling met atezolizumab en nab-paclitaxel ten opzichte van placebo en nab-paclitaxel bij patiënten met een tripelnegatief mammacarcinoom in de ITT-populatie (HR: 0,80 [95%-BI: 0,69-0,92]; P = 0,002). Dit significante voordeel voldoet niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. De beperkte PFS-winst van 2,5 maanden in de vooraf gedefinieerde subgroep met een PD-L1-positieve tumor (HR: 0,62 [95%-BI: 0,49-0,78]; P < 0,001) voldoet op grond van de HR wel aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies.
Bij coprimaire eindpunten OS en PFS vindt de definitieve beoordeling van de studie plaats aan de hand van de PASKWIL-criteria voor OS, dat hiërarchisch hoger staat. Indien er bij de definitieve analyse geen significant OS-verschil gevonden wordt, dan zal de gehele studie niet voldoen aan de PASKWIL-criteria en wordt het voorlopig positieve advies ten aanzien van PFS ingetrokken. Indien er bij de definitieve analyse een significant OS-verschil gevonden wordt, dan zal het voorlopig positieve advies op grond van de PFS in de PD-L1-positieve subgroep een positief advies worden. Het coprimaire eindpunt OS in de ITT-populatie laat bij de tweede interim-analyse, na 80 procent van alle studieinformatie, geen statistisch significant verschil zien tussen beide behandelingen en daarom mag er ook nog geen uitspraak gedaan worden over het verschil in OS tussen beide behandelgroepen in de PD-L1-positieve populatie.
De meest voorkomende bijwerkingen in de groep behandeld met de combinatiebehandeling atezolizumab en nabpacitaxel waren neutropenie, perifere neuropathie, moeheid en anemie. In totaal 15,9 procent van de patiënten uit deze groep staakte de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. Het aantal overlijdens in de groep behandeld met atezolizumab en nab-paclitaxel was groter in vergelijking met de groep behandeld met placebo en nab-paclitaxel (1,3 versus 0,7 procent).
In Nederland is nab-paclitaxel geregistreerd als monotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom na het falen van de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte en waarbij een standaardbehandeling met antracyclines niet in aanmerking komt. Nab-paclitaxel is nu niet geregistreerd als eerstelijnsbehandeling.
5. Kosten
De behandeling met atezolizumab kost bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m2 6.325,28 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 1 januari 2020). De totale medicatiekosten van 6 cycli atezolizumab (behandelduur van 24,1 weken) komen daarmee op
37.951,68 euro. Nab-paclitaxel kost 1.990,25 euro per cyclus van 28 dagen. De mediane behandelduur in de interventiearm was 22,1 weken (6 cycli), waarmee de kosten 11.941,50 euro bedragen. De totale behandelkosten in de interventiegroep zijn daarmee 49.893 euro.
In de controlegroep was de behandelduur met nab-paclitaxel 21,8 weken en zijn de kosten ook 11.941,50 euro. Nab-paclitaxel is niet geregistreerd voor eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd mammacarcinoom.
Conslusie
Bij patiënten met een tripelnegatief mammacarcinoom geeft combinatiebehandeling met nab-paclitaxel en atezolizumab een langere PFS dan behandeling met (de in Nederland ongebruikelijke en niet voor deze indicatie geregistreerde) nab-paclitaxel alleen (HR: 0,80 [95%-BI: 0,69-0,92]; P = 0,002). Deze PFS-verlenging is significant, maar voldoet niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. In de subgroep patiënten met een PD-L1-positieve tumor is er een beperkte PFS-winst van 2,5 maanden (HR: 0,62 [95%-BI: 0,49-0,78]; P < 0,001), hetgeen voldoet aan een voorlopig positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling.
De data voor het coprimaire eindpunt OS in de tweede interim-analyse zijn niet significant, maar nog niet definitief. Indien de OS-data in de definitieve analyse niet significant worden, dan zal het voorlopig positieve advies worden ingetrokken.
Palliatief, effectiviteit | |||
---|---|---|---|
coprimaire eindpunten intention to treat-populatie |
totale overleving en progressievrije overleving | ||
winst totale overleving (> 12 weken of HR < 0,7) |
21,0 versus 18,7 maanden HR: 0,86 (95%-BI: 0,72-1,02); P = 0,078: NS |
- - |
|
winst progressievrije overleving (> 12 weken of HR < 0,7) |
7,2 versus 5,5 maanden HR: 0,80 [95%-BI: 0,69-0,92]; P = 0,002 |
- - |
|
coprimaire eindpunten subgroep PD-L1-positieve populatie | totale overleving en progressievrije overleving | ||
totale overleving | nog niet te beoordelen | ||
winst progressievrije overleving (> 12 weken of HR < 0,7) |
7,5 versus 5,0 maanden HR: 0,62 (95%-BI: 0,49-0,78); P < 0,001 |
- + |
|
ESMO-MCBS-gradering | onbekend | ? | |
Bijwerkingen | Atezolizumab en nab-paclitaxel | Nab-paclitaxel | ? |
lethaal < 5% verschil | + | ||
acuut, ernstig < 25% verschil | 50% | 43% | + |
chronisch beperkend | + | ||
dosisreductie | 46,9% | 40,4% | + |
staken van de behandeling | 15,9% | 8,2% | + |
Kwaliteit van leven | |||
QoL-analyse | ? | ||
Impact van behandeling | |||
acceptabele behandellast | + | ||
Level of evidence | 1 fase III-studie | ||
Medicijnkosten | Atezolizumab en nab-paclitaxel | Nab-paclitaxel | |
kosten per cyclus | € 8.315,53 | € 1.990,25 | |
totale behandelkosten | € 49.893,18 | € 11.941,50 |
Referenties
- Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379(22):2108-21.
- Schmid P, Rugo HS, Adams S, et al; IMpassion130 Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(1):44-59.
- NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). NABpaclitaxel bij gemetastaseerd mammacarcinoom. Med Oncol 2012;14(4):23-7.