Bevacizumab bij de behandeling van het platinumresistent ovariumcarcinoom

Introductie

In Nederland wordt jaarlijks bij 1.100 vrouwen de diagnose epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) gesteld. Omdat het EOC doorgaans laat klachten geeft, heeft bijna 70 procent van de patiënten bij het stellen van de diagnose al gevorderde ziekte (stadium IIB en hoger). De primaire behandeling van EOC bestaat uit chirurgische resectie en combinatiechemotherapie, waarbij de volgorde afhankelijk is van een aantal patiëntgebonden factoren. De combinatie van carboplatine en paclitaxel eenmaal per 3 weken of wekelijks is daarbij de standaard. Bij een meerderheid van de patiënten met EOC treedt op enig moment een recidief op. Indien het recidief minder dan 6 maanden na afronding van een platinumbevattend regime optreedt, wordt het EOC beschouwd als platinumresistent en is her-behandeling met een niet-platinumgebaseerd schema aangewezen.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken fase III-studie betreft patiënten met een platinumresistent gerecidiveerd EOC.¹ In deze AURELIA-studie (Avastin use in platinum-resistant epithelial ovarian cancer) werd het toevoegen van bevacizumab aan monotherapie met liposomaal doxorubicine, paclitaxel of topotecan bestudeerd.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De behandeling van het platinumresistent gerecidiveerd EOC bestaat uit monotherapie. Liposomaal doxorubicine, topotecan en paclitaxel lijken even effectief, maar verschillen in bijwerkingenprofiel.²

3. Methode en kwaliteit van de studie

AURELIA is een gerandomiseerde multicentrumstudie (open-label) waarin tussen oktober 2009 en april 2011 361 patiënten werden geïncludeerd. De patiënten hadden een histologisch bewezen en meetbaar EOC, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom. De ziekte was meetbaar volgens RECIST versie 1.0 of evalueerbaar conform de CA-125-criteria van de Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Er was sprake van progressieve ziekte binnen 6 maanden na afronding van de laatste behandeling die platinum bevatte en waarvan minimaal 4 cycli gegeven waren. Patiënten hadden een ECOG-performancestatus van 0-2. Andere inclusiecriteria waren adequate nier- en leverfunctie en beenmergreserve. Patiënten met meer dan 2 voorafgaande lijnen chemotherapie of met platinumresistente ziekte waren uitgesloten van studiedeelname. Patiënten met darmobstructie, abdominale fistels, maag-darmperforaties, intra-abdominale abcessen of tumordoorgroei naar het rectosigmoïd waren eveneens uitgesloten van studiedeelname.
De onderzoekers mochten per patiënt kiezen tussen 3 behandelopties: paclitaxel (wekelijks 80 mg/m² iv), liposomaal doxorubicine (eenmaal per 4 weken 40 mg/m² iv) of topotecan (dag 1, 8 en 15 in een dosering van 4 mg/m² iv in cycli van 4 weken). Topotecan kon ook eenmaal per 3 weken worden gegeven in een dosering van 1,25 mg/m² iv op dag 1-5. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) voor behandeling met chemotherapie alléén of chemotherapie met bevacizumab 10 mg/kg iv elke 2 weken. De patiënten met het 3-wekelijkse topotecan-schema kregen bevacizumab 15 mg/kg eenmaal per 3 weken. Er werd gestratificeerd voor de geselecteerde chemotherapie, eerdere anti-angiogene behandeling en platinumvrij interval.
De behandeling werd gecontinueerd tot progressie, onacceptabele toxiciteit of de wens om te stoppen. Bij toxiciteit in de combinatiegroep kon met monotherapie (chemotherapie of bevacizumab) worden gecontinueerd. Bij progressie van ziekte in de arm die alleen chemotherapie kreeg kon worden geswitcht naar monotherapie met bevacizumab 15 mg/kg in een 3-wekelijks schema. Elk chemotherapiecohort werd gesloten na inclusie van 120 patiënten.
Beeldvormend onderzoek vond plaats voor start van de studie en daarna elke 8 weken (elke 9 weken bij patiënten die 3-wekelijks topotecan kregen). Na een respons werd na ten minste 4 weken de CT herhaald ter bevestiging. Patiënten werden ten minste 12 maanden gevolgd. Bijwerkingen werden gescoord volgens de NCI-CTC-criteria versie 3.0.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) gebaseerd op RECIST versie 1.0 door de onderzoeker. Secundaire eindpunten waren response rate (RR) op basis van RECIST- of CA-125-criteria, overall overleving (OS), veiligheid, tolereerbaarheid en kwaliteit van leven. Gegevens over kwaliteit van leven werden gemeten met patiëntgerapporteerde uitkomsten.³ Patiënten werden voor aanvang van de behandeling en daarna na elke 2 cycli (bij 3-wekelijks regime na elke 3 cycli) tot aan progressie gevraagd vragenlijsten in te vullen. De gebruikte vragenlijsten waren de EORTC QLQ-C30, de EORTC QLQ-OV28 en de FOSI (Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian Cancer Symptom Index). Er werden 2 hypotheses getoetst:

1. dat vrouwen behandeld met bevacizumab een afname van 15 procent of meer in maag-darmklachten zouden hebben (gebaseerd op item 31-37 van de EORTC QLQ-OV28);
2. dat vrouwen in beide behandelingsgroepen een verbetering van 15 procent of meer zouden hebben wat betreft hun fysieke, emotionele, sociale en algemene gezondheid, en kwaliteit van leven (gebaseerd op de FOSI en EORTC QLQ-C30).

De studie werd ontworpen om met 80 procent power en een eenzijdige alfa van 5 procent een toename in PFS met een hazard ratio (HR) van 0,72 (overeenkomend met een mediane PFS van 4,0 maanden met chemotherapie versus 5,56 maanden met chemotherapie en bevacizumab). Hiervoor waren 300 patiënten en 228 PFS-events nodig. Het protocol werd geamendeerd om het aantal patiënten te verhogen naar 332 om met 80 procent power en een tweezijdige alfa van 5 procent een PFS met een HR van 0,70 (overeenkomend met een mediane PFS van 4,0 maanden met chemotherapie versus 5,7 maanden met chemotherapie en bevacizumab) na 247 PFS-events. Op aanbeveling van de Independent Data Monitoring Committee (IDMC) werd het aantal te includeren patiënten verder verhoogd naar ten minste 360, waarbij een primaire analyse werd gepland na 290 PFS-events gebaseerd op een HR van 0,72 met 80 procent power. De IDMC adviseerde dit in januari 2011 nadat zij het aantal PFSevents in de groep die alléén chemotherapie kreeg en het aantal patiënten dat met behandeling was gestopt had geanalyseerd.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In totaal werden 361 patiënten geïncludeerd. Hiervan zijn 126 patiënten behandeld met liposomaal doxorubicine, 115 patiënten met paclitaxe en 120 patiënten met topotecan. De groepen behandeld zonder en met bevacizumab waren vergelijkbaar met betrekking tot baselinekarakteristieken. De meeste patiënten hadden meetbare ziekte volgens RECIST (79 procent). Van de patiënten was 7 procent eerder behandeld met een anti-angiogeen middel en had 26 procent een platinumvrij interval van minder dan 3 maanden.
Mediane follow-up was 13,9 maanden in de chemotherapie alleen-groep en 13,0 maanden in de groep die chemotherapie en bevacizumab kreeg. De mediane PFS was 3,4 maanden in de chemotherapie alleen-groep en 6,7 maanden in de groep die chemotherapie en bevacizumab kreeg (HR: 0,48; 95% BI: 0,38-0,60; P < 0,001).
RR kon in 350 patiënten worden gemeten op basis van RECIST- en/of CA-125-criteria. RR was 12,6 procent in de chemotherapie alleen-groep en 30,9 procent in de groep die chemotherapie en bevacizumab kreeg (P < 0,001). Op basis van RECIST-criteria alleen (n = 287) was de RR 11,8 procent in de chemotherapie alleen-groep en 27,3 procent in de groep die chemotherapie en bevacizumab kreeg (P = 0,001).
De OS-analyse vond plaats op basis van de data verkregen tot en met 25 januari 2013. Mediane OS was 13,3 maanden in de chemotherapie alleen-groep en 16,6 maanden in de groep die chemo-herapie en bevacizumab kreeg (HR:0,85; 95% BI: 0,66-1,08, P < 0,174). Op het moment van deze analyse had 40 procent (n = 72) van de patiënten in de chemotherapie alleen-groep behandeling met bevacizumab gekregen bij progressie.
Patiënten behandeld met bevacizumab hadden vaker hypertensie (graad ≥ 2) dan patiënten behandeld zonder bevacizumab (20 versus 7 procent). Het ontstaan van fistels gelijk aan of hoger dan graad 2 trad op bij 4 patiënten behandeld met bevacizumab. In beide armen overleden 5 patiënten.
Vragenlijsten voor de kwaliteit van leven werden voor aanvang van behandeling door 89 procent (QLQ-OV28) en 94 procent (QLQ-C30 en FOSI) van de patiënten ingevuld. 
Meer patiënten behandeld met bevacizumab vulden de vragenlijsten in tijdens de behandeling. Na 8 tot 9 weken behandeling hadden meer vrouwen behandeld met bevacizumab een afname van 15 procent of meer in maag-darmklachten (21,9 versus 9,3 procent; verschil 12,7 procent; 95% BI: 4,4-20,9 procent; P = 0,002). Bij analyse 16 tot 18 weken na start van de behandeling werd een afname van 15 procent of hoger in maag-darmklachten ook vaker gevonden bij patiënten behandeld met bevacizumab (15,5 versus 5,6 procent). Vrouwen behandeld met bevacizumab hadden ten tijde van week 8 of 9 vaker een verbetering van 15 procent of meer ten opzichte van baseline op de FOSI (12,2 versus 3,1 procent). Dit verschil persisteerde na 16 tot 18 weken behandeling.

Discussie

In deze gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een platinumresistent gerecidiveerd EOC geeft toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie een langere mediane PFS dan behandeling met chemotherapie alleen (6,7 versus 3,4 maanden; HR: 0,48; 95% BI: 0,38-0,60; P < 0,001).
Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Evenals eerdere studies waarin bevacizumab werd toegevoegd aan chemotherapie bij de behandeling van het ovarium-carcinoom (GOG218, ICON7 en OCEANS) laat deze studie een verbeterde PFS zien.⁴ Data voor OS zijn nog niet matuur en zullen in de eerder gerapporteerde studies worden beïnvloed door toediening van bevacizumab in volgende lijnen van behandeling. Er zijn derhalve (nog) geen data die toe-voeging van bevacizumab aan de primaire behandeling van het EOC ondersteunen. Er lijkt geen verschil te bestaan in de toename in PFS bij het geven van bevacizumab bij een platinumsensitief dan wel een platinumresistent gerecidiveerd EOC.

5. Kosten

De behandeling met bevacizumab 10 mg/kg kost bij een gewicht van 75 kg (totaal 1.500 mg) 5.333,41 euro per 4 weken, uitgaande van 4 flacons van 400 mg (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 19 januari 2015). De mediane behandelduur was 6 cycli.

Conclusie

Bevacizumab toegevoegd aan chemotherapie bij de behandeling van een platinumresistent gerecidiveerd EOC resulteert in vergelijking met chemotherapie alleen in een toegenomen PFS van 3,3 maanden (HR: 0,48; 95% BI: 0,38-0,60; P < 0,001) zonder significant effect op de OS. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Voor patiënten met een gerecidiveerd EOC die niet eerder met een anti-angiogeen middel zijn behandeld is bevacizumab van toegevoegde waarde.