Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 02-06-2015
  • E-pubdatum
  • 28-05-2015

Bevacizumab bij de palliatieve behandeling van het cervixcarcinoom

Download PDF

Introductie

Het cervixcarcinoom wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 700 vrouwen vastgesteld. Ongeveer 200 vrouwen sterven jaarlijks aan deze ziekte. Naar verwachting zal het ingestelde HPV-vaccinatieprogramma de incidentie van het cervixcarcinoom in de toekomst doen afnemen. Door een effectief screeningsprogramma en radicale chirurgische en radio(chemo)therapeutische behandelmogelijkheden is de prognose in het vroege stadium van de ziekte (< FIGO IIa, tumor beperkt tot de cervix) goed. Echter: zowel bij gerecidiveerde als bij meer gevorderde of gemetastaseerde ziekte is de prognose somber, met een 5-jaarsoverleving van minder dan 5 procent. Een groot deel van de patiënten heeft, indien de primaire behandeling bestond uit radiotherapie, deze gecombineerd met cisplatine gekregen. Bij deze patiënten is herbehandeling met een platinumbevattend schema minder effectief dan bij patiënten met platinumnaïeve ziekte.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken fase III-studie betreft patiënten met een gemetastaseerd of lokaal niet meer curatief te behandelen cervixcarcinoom die nog geen palliatieve behandeling met chemotherapie hadden ondergaan.1 In deze GOG 240-studie werd het toevoegen van bevacizumab en het gebruik van een niet-platinumbevattende behandeling bestudeerd in een 4-armig design.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De laatste Nederlandse richtlijn, gepubliceerd in 2012, stelt dat bij patiënten met metastasen en recidieven waarbij radicale lokale excisie of regionale bestraling geen optie zijn, behandeling met palliatieve chemotherapie een optie is.2
Behandeling met een cisplatine-bevattend schema is het meest effectief in deze setting. Op basis van fase II-data wordt in Nederland meestal carboplatine-paclitaxel gebruikt, omdat de nierfunctie vaak is gecompromitteerd bij deze patiëntengroep en dit schema minder bijwerkingen geeft.2
De controlearm in deze studie is derhalve niet de meest gebruikte behandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

GOG 240 is een gerandomiseerde multicentrumstudie (open-label) waarin tussen april 2009 en januari 2012 in totaal 452 patiënten werden geïncludeerd in 164 centra in de Verenigde Staten en Spanje. De patiënten hadden een histologisch of cytologisch bewezen en meetbaar cervixcarcinoom in niet-bestraald gebied waarvoor geen curatieve behandelopties bestonden en hadden een GOG-performancestatus van 0 of 1 (0: volledig actief; 1: niet in staat tot zware fysieke werkzaamheden). Patiënten mochten alleen eerdere chemotherapeutische behandeling bestaande uit cisplatine hebben gehad gecombineerd met radiotherapie. Andere inclusiecriteria waren een adequate nier- en leverfunctie en voldoende beenmergreserve. Patiënten met niet-helende wonden, bloedingen en neuropathie graad 2 of hoger waren uitgesloten van studiedeelname. 
De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) voor behandeling met cisplatine (dag 1: 50 mg/m2 iv) en paclitaxel (dag 1: 135 of 175 mg/m2 iv) in een cyclus van 21 dagen of topotecan (dag 1-3: 0,75 mg/m2 iv) en paclitaxel (dag 1: 175 mg/m2 iv) in een cyclus van 21 dagen. Deze beide schema’s werden bestudeerd met en zonder de toevoeging van bevacizumab 15 mg/kg op dag 1 van elke cyclus. De combinatie cisplatine-paclitaxel was de referentiebehandeling. De behandeling werd gecontinueerd tot aan progressie, onacceptabele toxiciteit of het bereiken van een complete respons. Er werd gestratificeerd voor performance, eerdere behandeling met cisplatine en status van ziekte (recidief en persisterende ziekte na eerste primaire behandeling versus primair niet-curatief te behandelen ziekte). Beeldvormend onderzoek (beoordeeld volgens RECIST-criteria 1.0) vond plaats voor start van de studie en daarna na elke 2 cycli. 
De primaire eindpunten van de studie waren totale overleving (OS) en de frequentie en ernst van de bijwerkingen van elk schema. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en response rate (RR). Bijwerkingen werden gescoord volgens de NCI-CTC-criteria. De studie werd ontworpen om met 90 procent power en een eenzijdige alfa van 2,5 procent een afname van de kans op overlijden met ten minste 30 procent te kunnen vaststellen. Hiervoor waren 450 patiënten en 346 events nodig. Er werd één geplande interim-analyse uitgevoerd na 173 events om futiliteit uit te sluiten.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

De groepen waren vergelijkbaar met betrekking tot baselinekarakteristieken. De meeste patiënten hadden een gerecidiveerd cervixcarcinoom (72 procent) en 70 procent van alle patiënten was eerder behandeld met een platinumbevattend radiochemotherapeutisch regime. Van de 452 patiënten werden 225 behandeld met alleen chemotherapie (114 met cisplatine-paclitaxel en 111 met topotecan-paclitaxel) en 227 met chemotherapie in combinatie met bevacizumab (115 in combinatie met cisplatine-paclitaxel en 112 met topotecan-paclitaxel). 
Na een mediane follow-up van 20 maanden waren 271 patiënten overleden. Er werd geen verschil gevonden tussen beide chemotherapieregimes. Het toevoegen van bevacizumab aan chemotherapie resulteerde in een significant langere OS van mediaan 17,0 maanden versus 13,3 maanden in de groep zonder bevacizumab (HR: 0,71; 98% BI: 0,54-0,95; P = 0,004). Ook de beide secundaire eindpunten waren beter voor de groep patiënten behandeld met bevacizumab; PFS mediaan 8,2 versus 5,9 maanden (HR: 0,67; 95%BI: 0,54- 0,82; P = 0,002); response rate: 48 versus 36 procent. Patiënten behandeld met bevacizumab hadden vaker hypertensie (graad ≥ 2) (25 versus 2 procent; P < 0,001). Het ontstaan van fistels graad 3 of hoger trad op bij 13 patiënten behandeld met bevacizumab en bij 1 patiënt zonder bevacizumab (6 versus 0 procent; P = 0,002). Ook werden trombo-embolische processen vaker gezien bij de patiënten die bevacizumab kregen (8 versus 1 procent; P = 0,001). In beide armen overleden 4 patiënten ten gevolge van complicaties van de behandeling. 
Kwaliteit van leven werd gemeten na 1, 2 en 5 cycli chemotherapie en 6 en 9 maanden na start van de studie, ook na progressie, met de FACT-Cx-TOI (Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Cervix), de FACT-neurotoxiciteitschaal en een aangepaste brief pain inventory.3 Als primair eindpunt van kwaliteit van leven werden de volgende subschalen gebruikt: fysiek welbevinden (7 items), functioneel welbevinden (7 items) en  de baarmoederhalskankerspecifieke subschaal (15 items). Compliantie ten aanzien van het invullen van de vragenlijsten was 372 van 443 patiënten (84 procent) bij cyclus 2 en nam af tot 193 van 307 patiënten (63 procent) bij de 9 maanden follow-up. In totaal 143 van 452 patiënten (32 procent) vulden alle vragenlijsten in. Er was geen verschil in kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met en zonder bevacizumab. Patiënten behandeld met bevacizumab rapporteerden minder vaak klachten van neurotoxiciteit (odds ratio: 0,58; 98,75% BI: 0,17-0,98; P = 0,01). Respectievelijk 6 en 9 maanden na start van de behandeling rapporteerde 80 procent van alle patiënten klachten van neurotoxiciteit. Pijnklachten waren niet verschillend tussen de behandelgroepen of in de loop van de tijd.

Bevacizumab bij het gemetastaseerd cervixcarcinoom
Zorginstituut Nederland nog geen beoordeling
Nederlandse Zorgautoriteit add-on op zeer korte termijn te verwachten

 

Tabel 1. Resultaten bevacizumab versus placebo in combinatie met chemotherapie bij cervixcarcinoom afgezet tegen PASKWIL-criteria.
Palliatief, effectiviteit
  • winst totale overleving
17,0 vs 13,3 maanden +
(primaire eindpunt) HR: 0,71; 98% BI: 0,54-0,95; P = 0,004 +
  • winst progressievrije overleving
8,2 vs 5,9 maanden  
(secundaire eindpunt) HR: 0,67; 95% BI: 0,54-0,82, P = 0,002  
Bijwerkingen
  • lethaal < 5%
  +
  • acuut, ernstig < 25%
  +
  • chronisch < 10%
  ?
Kwaliteit van leven
  • geen ernstige deterioratie
FACT-Cx-TOI +
Impact van behandeling
  • acceptabele behandellast
  +
Level of evidence 1 fase III-studie +
Kosten € 4.000,03 per cyclus van 21 dagen  

 

Discussie

In deze gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een lokaal incurabel of gemetastaseerd cervixcarcinoom geeft toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie een significante verlenging van het primaire eindpunt OS (mediaan 17,0 versus 13,3 maanden; HR: 0,71; 98% BI: 0,54-0,95; P = 0,004). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. De toevoeging van bevacizumab veroorzaakt een toename in de te verwachten bijwerkingen, vergelijkbaar met toepassing in andere patiëntencategorieën. De kwaliteit van leven bij patiënten behandeld met en zonder bevacizumab was echter vergelijkbaar.

5. Kosten

De behandeling met bevacizumab 15 mg/kg kost bij een gewicht van 70 kg (totaal 1.050 mg, concentraat 25 mg/ml, 3 flacons à 16 ml nodig) 4.000,03 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: www.receptprijs.nl d.d. 3 april 2015). De mediane behandelduur was 7 cycli. 
Op basis van de GOG 240-studie heeft een kosteneffectiviteitsanalyse plaatsgevonden waarbij een Markov-model werd gebruikt.4 Hoewel de uitkomsten zijn gebaseerd op de Amerikaanse situatie, maakt deze analyse wel inzichtelijk wat het toevoegen van bevacizumab voor effect heeft op de kosten. De kosten van de medicijnen, de behandeling van bijwerkingen (hypertensie, fistels, trombo-embolische events inclusief ziekenhuisopname) werden meegenomen. 
De kosten voor behandeling met alleen chemotherapie bedroegen in deze analyse 6.053 dollar (5.629 euro; omrekenfactor: 1 dollar = 0,93 euro) voor de gehele behandeling. Met het toevoegen van bevacizumab zou dit oplopen tot 79.844 dollar (74.255 euro). Met andere woorden: een mediane toename in OS van 3,5 maanden kost 73.791 dollar (68.626 euro) extra per patiënt. 

Conclusie

Het toevoegen van bevacizumab aan de eerstelijns behandeling met cisplatine-paclitaxel of topotecan-paclitaxel leidt tot een significante verlenging van de mediane OS van ongeveer 3,5 maanden (17,0 versus 13,3 maanden; HR: 0,71; 98% BI: 0,54-0,95, P = 0,004). Deze verbetering in OS, het primaire eindpunt van de studie, voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. 
De EMA heeft bevacizumab voor deze indicatie expliciet geregistreerd in combinatie met cisplatine-paclitaxel of, indien patiënten niet in aanmerking komen voor een platinumbevattend regime, topotecan-paclitaxel. Zowel cisplatine-paclitaxel als topotecan-paclitaxel zijn niet frequent toegepaste behandelingen voor het lokaal incurabel of gemetastaseerd cervixcarcinoom in Nederland. In verband met de toxiciteit van deze schema’s wordt meestal carboplatine-paclitaxel toegepast. 
Bij een fitte patiënte met een lokaal incurabel of gemetastaseerd cervixcarcinoom die voor behandeling met cisplatine-paclitaxel of topotecan-paclitaxel in aanmerking komt, is toevoeging van bevacizumab te overwegen. In de studie werd de gecombineerde behandeling gecontinueerd tot aan progressie.

Referenties

Referenties

  1. Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 2014;370(8):734-43.
  2. Landelijke richtlijn Cervixcarcinoom (3.0). Werkgroep Oncologische Gynaecologie, 22 maart 2012.
  3. Penson RT, Huang HQ, Wenzel LB, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: patient-reported outcomes of a randomised, phase 3 trial (NRG Oncology-Gynecologic Oncology Group protocol 240). Lancet Oncol 2015;16(3):301-11.
  4. Minion LE, Bai J, Monk BJ, et al. A Markov model to evaluate cost-effectiveness of antiangiogenesis therapy using bevacizumab in advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 2015 (epub ahead of print).