Bevacizumab bij niet-kleincellig longcarcinoom

In een gerandomiseerde fase-II-studie bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom zonder eerdere behandeling met chemotherapie bleek toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie met carboplatine-paclitaxel een toename van de ziektevrije overleving te bereiken,met name bij de hogere dosis van 15 mg/kg in vergelijking met de lagere dosis van 7,5 mg/kg. Bij 6 van de 66 met bevacizumab behandelde patiënten trad echter ernstige hemoptoë op, met name bij patiënten met planocellulair carcinoom en centraal gelegen tumoren [1]. In de daaropvolgende studie van Sandler et al [2, 4] werden patiënten met planocellulair carcinoom, hersenmetastasen, eerdere hemoptoë of therapeutische antistolling uitgesloten van deelname. 878 patiënten met voortgeschreden onbehandeld stadium IIIB-IV niet-kleincellig longcarcinoom werden vervolgens gerandomiseerd tussen chemotherapie alleen met paclitaxel 200 mg/m² plus carboplatine (AUC = 6), al dan niet in combinatie met bevacizumab 15 mg/kg intraveneus eens per 3 weken. Patiënten met hersenmetastasen waren uitgesloten van deelname aan de studie. Het aanvankelijk geplande aantal van 336 patiënten werd verhoogd naar 842, met het doel om 80 procent power te bereiken om een hazard ratio < 0,80 bij een eenzijdige test te kunnen aantonen. Tijdens de studie vond continue monitoring voor ernstige hemoptoë plaats.

Resultaten
De mediane follow-up bedroeg ten tijde van de analyse 19 maanden, 444 patiënten kregen alleen chemotherapie en 434 chemotherapie in combinatie met bevacizumab. Door uitsluiting van planocellulaire tumoren namen relatief veel vrouwen aan de studie deel (42 versus 50 procent), 44 versus 42 procent patiënten was ouder dan 65 jaar en 40 versus 40 procent had een ECOG-performancescore 0. Het betrof voornamelijk patiënten in stadium IV (78 versus 74 procent) en 88 versus 80 procent had een adenocarcinoom. De mediane overleving bedroeg 12,3 versus 10,3 maanden (hazard ratio: 0,79; 95-procentbetrouwbaarheidsinterval: 0,67-0,92; p = 0,003). De overleving na 1 jaar was 44 versus 23 procent en de mediane progressievrije overleving bedroeg 6,2 versus 4,5 maanden (hazard ratio: 0,66; 95-procentbetrouwbaarheidsinterval: 0,57-0,77, p = 0,001).De respons nam toe van 15 naar 35 procent. De mediane overleving voor mannen bedroeg 11,7 versus 8,7 maanden en voor vrouwen 13,3 versus 13,1 maanden. De VEGF-spiegels bij het begin van de behandeling correleerden niet met de overleving. 
Het effect op de overleving was consistent in alle 4 de subgroepen waarvoor stratificatie plaatsvond: meetbare ziekte, eerdere bestraling, gewichtsverlies meer dan 5 procent en patiënten met stadium IIIB.Wat betreft overleving was er significant minder effect in een subgroepanalyse voor vrouwen en patiënten ouder dan 65 jaar.

Toxiciteit
In totaal overleden 15 versus 2 patiënten ten gevolge van toxiciteit. Van de 15 fatale events waren er 5 het gevolg van longbloeding, 5 van febriele neutropenie, 2 door een CVA, 2 door een gastro-intestinale bloeding en 1 waarschijnlijk door een longembolie. De meeste events traden op tijdens de eerste 2 cycli. 3 patiënten in de bevacizumabarm overleden aan cardiale oorzaken na het staken van de behandeling. Bij 215 patiënten werd bevacizumab als monotherapie voortgezet. Bij hen werd vooral hypertensie (5,6 procent), proteïnurie (4,2 procent), vermoeidheid (5,1 procent) en dyspnoe (5,6 procent) gezien (zie tabel).

Bespreking
Bevacizumab toegevoegd aan chemotherapie met carboplatinepaclitaxel geeft een verbetering van de totale en progressievrije overleving. Een probleem is echter dat deze chemotherapiecombinatie momenteel geen standaardbehandeling is in Nederland, waar momenteel de voorkeur wordt gegeven aan een combinatie van carboplatine met gemcitabine. Bovendien blijkt in meta-analyses dat cisplatine superieur is aan carboplatine bij het adenocarcinoom [6, 7]. In een derde studie, waarin 2 verschillende doseringen bevacizumab (7,5 en 15 mg/kg) werden toegevoegd aan de combinatie cisplatinegemcitabine, werd weliswaar een verbetering van de progressievrije overleving gezien (hazard ratio: 0,75 en 0,82 voor respectievelijk 7,5 en 15 mg bevacizumab), maar niet in de overleving (0,88 en 1,02, niet significant voor beide combinatie-armen) [3, 5]. Het is derhalve onduidelijk of het toevoegen van bevacizumab aan een cisplatinebevattend schema ook na langere follow-up een verbetering van de overleving zal bewerkstelligen. Het lijkt dan ook raadzaam om in de praktijk bevacizumab alleen toe te voegen aan een carboplatinebevattend schema – dat wil zeggen: alleen bij die patiënten bij wie een contra-indicatie bestaat voor behandeling met cisplatine. Ook is de combinatie bevacizumab met chemotherapie gecontraïndiceerd bij patiënten met planocellulair carcinoom, eerdere hemoptoë, therapeutische antistolling of hersenmetastasen.

Conclusie
Bevacizumab heeft alleen meerwaarde in combinatie met carboplatinepaclitaxel bij patiënten met gevorderd niet-planocellulair, niet-kleincellig longcarcinoom in redelijke tot goede conditie.