Bevacizumab bij voortgeschreden niercelcarcinoom

Bij het heldercellig niercelcarcinoom is vaak sprake van verlies van of mutaties in het Von Hippel-Lindau-gen. Een gevolg hiervan is verhoogde VEGF-productie via een toename van de HIF (hypoxieinduceerbare factor). Blokkeren van VEGF zou van therapeutische waarde kunnen zijn bij het niercelcarcinoom. In 2003 publiceerde de groep van Rosenberg de resultaten van een gerandomiseerde fase-IIstudie met 2 verschillende doseringen bevacizumab – 3 en 10 mg/kg eens per 2 weken – versus placebo bij 116 patiënten die eerder waren behandeld met interleukine-2 en van wie het merendeel een nefrectomie had ondergaan. In de groep die met de hoge dosis bevacizumab was behandeld, werd een langere progressievrije overleving gevonden van 2,5 maanden in de placebogroep tegenover 4,8 maanden in de behandelde groep (hazard ratio: 2,55; p = 0,001). In de groep die werd behandeld met de lagere dosering bevacizumab werd een marginaal significant verschil gevonden in progressievrije overleving [2]. Toevoeging van bevacizumab aan interferon verhoogde de objectieve tumorrespons van 12,8 naar 31,4 procent (p = 0,0001).
Gebaseerd op deze gegevens werd een groot gerandomiseerd, dubbelblind fase-III-onderzoek gedaan bij 649 patiënten met onbehandelde voortgeschreden niercelcarcinoom, die alle werden behandeld met interferon-alfa (9 MU 3 keer per week subcutaan). De helft van de patiënten ontving tevens bevacizumab (10 mg/kg eens per 2 weken; n = 327) en de andere helft een placebo-infuus. Het primaire eindpunt was overleving, maar wegens het beschikbaar komen van meerdere therapeutische opties werd progressievrije overleving als eindpunt ook voldoende geacht door de FDA. Na het bereiken van 505 events (progressie) werd de studie gedeblindeerd. De mediane progressievrije overleving was significant langer in de combinatiearm: 10,2 versus 5,4 maanden (hazard ratio: 0,63; 95-procentbetrouwbaarheidsinterval: 0,52-0,75; p = 0,0001). Dit voordeel werd gevonden in alle risicogroepen (op basis van geslacht, leeftijd, VEGFniveaus, longmetastasen en risicogroep). Er was geen invloed van een dosisreductie van interferon.
Verdeeld naar risicogroep was het verschil in progressievrije overleving in de gunstige-prognosegroep 12,9 versus 7,6 maanden, in de intermediate-groep 10,2 versus 4,5 maanden en in de ongunstigeprognosegroep 2,2 versus 2,1 maanden (niet significant). De hazard ratio was respectievelijk 0,69 (95-procentbetrouwbaarheidsinterval: 0,36-1,33), 0,74 (95-procentbetrouwbaarheidsinterval: 0,53-1,02) en 0,87 (95-procentbetrouwbaarheidsinterval: 0,48-1,56; niet significant).
De gemiddelde duur van de bevacizumabbehandeling was bijna tweemaal zo lang als van placebo: 9,7 versus 5,1 maanden. Ook de duur van interferontherapie was langer in de combinatie-arm: 7,8 versus 4,6 maanden.Na 1 jaar was nog 31 procent van de combinatiegroep in behandeling versus 16 procent van de interferonmonotherapie- arm. Het effect was gelijk voor mannen en vrouwen (hazard ratio: respectievelijk 0,64 en 0,60). Het effect bij oudere patiënten leek echter minder uitgesproken (hazard ratio: 0,77 voor patiënten ouder dan 65 jaar versus 0,54 voor patiënten tussen 40 en 64 jaar).

Bijwerkingen
Interferon werd gereduceerd bij 40 procent van de patiënten in de combinatiegroep versus 30 procent van de patiëntengroep die een behandeling met alleen interferon onderging. Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 29 procent van de patiënten met bevacizumab versus 16 procent voor interferon, waarbij de behandeling moest worden gestaakt bij 28 versus 12 procent. Fatale events traden op bij 8 versus 7 patiënten. Hiervan waren 4 mogelijk gerelateerd aan bevacizumab: maagperforatie na chirurgie voor een darmfistel, haemoptoë, ruptuur van een bestaand AAA (alle bij patiënten ouder dan 65 jaar) en een myocardinfarct. Andere ernstige complicaties tijdens bevacizumab waren arteriële trombose bij 5 patiënten (versus 2 patiënten tijdens interferon), maagdarmperforaties bij 5 versus 0 patiënten, gestoorde wondgenezing bij 5 versus 3 patiënten en decompensatie bij 1 versus 1 patiënt met interferon alleen. Daarnaast traden bloedingen op bij 33 versus 9 procent, hypertensie bij 26 versus 9 procent en proteïnurie bij 18 versus 3 procent.

Bespreking
Bevacizumab lijkt effectief te zijn in combinatie met interferon bij patiënten met gunstige of gemiddelde prognose. Er is winst in progressievrije overleving; afgewacht moet worden of dit zich ook zal vertalen in overlevingswinst, met het oog op de nieuwe therapeutische alternatieven. Cross-over was in het kader van deze studie niet toegestaan.
Bevacizumab veroorzaakt wel aanzienlijke toxiciteit, die met name bij de oudere leeftijdsgroep levensbedreigend kan zijn – behandeling moest bij 19 procent van de patiënten worden gestaakt wegens bijwerkingen.Met name arteriële trombose en darmperforaties kunnen fataal zijn. Deze lijken met name op te treden in de groep oudere patiënten, bij wie bovendien een minder uitgesproken effect van de behandeling wordt gezien. Dosisaanpassing van interferon, die in 40 procent noodzakelijk was, leek niet van invloed te zijn op het behandelingsresultaat.

Conclusie
Bevacizumab in combinatie met interferon heeft toegevoegde waarde boven interferon alleen bij niercelcarcinoompatiënten met een gunstige of intermediate-prognose.

Overwegingen
In samenspraak met de Werkgroep Immuuntherapie Nederland Oncologie (WINO) is de commissie BOM tot de volgende overwegingen gekomen. Door de toename van therapeutische keuzemogelijkheden – interferon, sorafenib, sunitinib en nu bevacizumab – is het lastig om de exacte plaats van deze nieuwe combinatie aan te geven. Er zijn nog geen gegevens over de directe vergelijking met sunitinib beschikbaar en ook het effect van beide middelen na crossover in de tweedelijn (sunitinib na bevacizumab + interferon of vice versa) is nog onbekend. Een deel van de bijwerkingen – zoals malaise, moeheid en asthenie – lijkt vooral te wijten aan interferon.

Advies 
Patiënten met gunstige prognostische kenmerken komen in aanmerking voor een combinatie van interferon met bevacizumab. Bij patiënten met intermediate risk op grond van de Motzer-criteria heeft sunitinib het voordeel van orale toediening; bevacizumab in combinatie met interferon is voor deze patiënten een goed alternatief.
Bij aangetoonde progressie op een eerstelijnsbehandeling kan crossover naar een andere behandeling (bij voorkeur in studieverband) plaatsvinden. Patiënten met een ongunstige prognose, maar desondanks acceptabele performancestatus, komen in aanmerking voor behandeling met temsirolimus (zie bespreking op pagina 43).