Bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 13.000 vrouwen mammacarcinoom vastgesteld. Bij ongeveer een derde is de aandoening bij de diagnose al gemetastaseerd of zal de ziekte zich na de primaire behandeling tot dit stadium ontwikkelen. De mediane overleving bedraagt 2 tot 3 jaar vanaf het moment van vaststellen van metastasen op afstand. Na 5 jaar is omstreeks 20 procent van de patiënten nog in leven.
In combinatie met capecitabine is bevacizumab aanvankelijk onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, die al eerder met één of twee lijnen chemotherapie waren behandeld [1]. Hoewel combinatietherapie werkzamer was dan capecitabine alleen (responspercentage: 20 procent versus 9 procent), resulteerde dit niet in een significante verlenging van de progressievrije (4,9 maanden versus 4,2 maanden) of algehele overleving (15,1 maanden versus 14,5 maanden).
De resultaten van bevacizumab bij andere solide tumoren leidde tot de verwachting dat het effect van bevacizumab in de eerstelijn beter zou kunnen zijn. Op basis van aanwijzingen dat paclitaxel in hoge dosering een anti-angiogeen effect heeft, is bevacizumab gecombineerd met wekelijks toegediend paclitaxel in hogere dosering (90 mg/m²).

Resultaten fase-III-studie
De werkzaamheid van eerstelijns bevacizumab (10 mg/kg, IV, iedere 2 weken) in vaste combinatie met paclitaxel (90 mg/m², IV, wekelijks gedurende 3 weken van een 4-wekelijkse periode) (bevacizumab + paclitaxel: N = 368) versus paclitaxel alleen (paclitaxel: N = 354) is vergeleken in een gerandomiseerd, open onderzoek bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom (N = 719) of met een lokaal recidief (N = 13). De onderzoeksresultaten werden onlangs gepubliceerd in The New England Journal of Medicine [2]. Cross-over van bevacizumab was formeel niet toegestaan. Stratificatie vond plaats op basis van risicofactoren zoals de duur van de ziektevrije periode (≤ 2 jaar versus > 2 jaar), het aantal plaatsen met metastasen (< 3 versus ≥ 3), wel of geen voorgaande (neo-)adjuvante chemotherapie en de hormoonreceptorstatus.
De meeste patiënten waren na de initiële lokale behandeling adjuvant behandeld met radiotherapie, antihormonale middelen (bijna 50 procent) en/of chemotherapie (65 procent). In beide behandelgroepen was ongeveer de helft van de patiënten eerder (neo-)adjuvant met een antracycline behandeld en 20 procent met een taxaan. Een aantal patiënten was als gevolg van een lokale terugkeer van de ziekte hiervoor ook radiotherapeutisch of met antihormonale middelen behandeld (circa 35 procent). De behandeling met bevacizumab werd voortgezet totdat progressie optrad of nietacceptabele toxiciteit. Indien de behandeling met paclitaxel werd gestaakt, werd de behandeling met bevacizumab voortgezet tot het optreden van progressie. De mediane duur van behandeling was voor de combinatiearm 7,1 maanden en voor de paclitaxelmonotherapiearm 5,1 maanden. In de combinatiearm continueerde 21 procent van de patiënten bevacizumab als monotherapie met een mediane duur van 3,7 maanden. Vanwege (cumulatieve) toxiciteit staakten in de combinatiearm 51 procent van de patiënten de behandeling en in de monotherapiearm 36 procent van de patiënten.

Effectiviteit
Bij eligible patiënten was het responspercentage met de combinatie aanmerkelijk hoger (36,9 procent) dan van alleen met paclitaxel behandelde patiënten (21,2 procent; P < 0,0001). Bij meetbare ziekte bedroegen deze percentages respectievelijk 49,2 procent en 25,2 procent. De mediane responsduur bedroeg respectievelijk 11,3 maanden en 9,0 maanden. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving. Voor met bevacizumab en paclitaxel behandelde patiënten bedroeg de mediane progressievrije overleving 11,8 maanden en voor met alleen paclitaxel behandelde patiënten 5,9 maanden (HR 0,60; P < 0,0001). De mediane overleving bedroeg respectievelijk 26,7 maanden en 25,2 maanden (HR 0,88; P = 0,16). Na 1 jaar was 81,2 procent van de met bevacizumab/paclitaxel behandelde patiënten nog in leven, tegenover 73,4 procent van de met paclitaxel alleen behandelde patiënten (P = 0,01). Het effect van bevacizumab nam echter significant af met toenemende leeftijd (P = 0,04). Bij analyse van de groep patiënten ouder dan 65 jaar was er geen voordeel van behandeling en zelfs een (onverklaard) nadeel in de totale overleving [5].

Toxiciteit
Bijwerkingen die specifiek werden veroorzaakt door het gebruik van bevacizumab, en die ook zijn waargenomen bij patiënten die voor andere indicaties met bevacizumab zijn behandeld, waren hypertensie (16 procent versus 1 procent) en daarnaast proteïnurie, tromboembolie, bloedingen, gastro-intestinale perforatie en een vertraagde wondgenezing. Deze laatst vermelde bijwerkingen kwamen voor bij 1 tot 3 procent van de patiënten tegenover niet of nauwelijks bij paclitaxel alleen. In de combinatiearm werd ook vaker hoofdpijn gemeld (2 procent versus 0 procent). Door paclitaxel veroorzaakte bijwerkingen worden door bevacizumab in beperkte mate versterkt; het betreft vooral sensorische neuropathie (24 procent versus 18 procent), neutropene infecties (9 procent versus 3 procent) (1 fataal) en vermoeidheid (9 procent versus 5 procent). 
Dit kan echter deels een gevolg zijn van de langere behandeling in de combinatiearm – namelijk: 6 kuren (21 doses) paclitaxel versus 10 kuren (35 doses) paclitaxel in combinatie met bevacizumab. 

Leeftijd
In de groep patiënten ouder dan 65 jaar traden meer bijwerkingen op dan in de controlegroep: respectievelijk 71 procent versus 51 procent. Dit betrof arterial trombo-embolic events (ATE) bij 7,4 procent van de patiënten (in totaal 9 met een CVA en 4 met cardiale ischemie, van wie 2 fataal). Ook bloedingen traden vooral op in de oudere leeftijdsgroep (4,9 procent); in deze groep kregen 8 patiënten 4 gastrointestinale bloedingen en 2 intracraniële bloedingen.

Toxiciteit graad 3 of hoger
Van alle patiënten met toxiciteit graad 3 of hoger betrof dit hartfalen bij 7 van de 8 patiënten na voorgaande antracyclinebehandeling, van wie er 2 ook hypertensie hadden ontwikkeld tijdens de behandeling en slechts 1 patiënt ouder was dan 65 jaar. Er was geen overmaat aan veneuze trombo-embolische voorvallen: 15 versus 11 bij paclitaxel/bevacizumab. Gastro-intestinale perforatie was fataal bij 2 patiënten van respectievelijk 64 jaar en 84 jaar. De totale mortaliteit, uitgezonderd die door tumorprogressie, betrof 15 (4,1 procent) in de combinatiearm versus 7 (2,0 procent) in arm met paclitaxel alleen.
Een evaluatie van de kwaliteit van leven werd uitgevoerd met behulp van de FACT-B-vragenlijst. Door het grote aantal niet-ingevulde vragenlijsten zijn de uitkomsten niet betrouwbaar. Er waren echter geen significante verschillen tussen beide groepen.

Kosten
Per cyclus van 4 weken is 2 x 10 mg/kg bevacizumab en 3 x 90 mg/m² paclitaxel nodig. Voor een vrouw met een gewicht van 65 kg en een gemiddeld lichaamsoppervlak van 1,7 m² (standaardwaarde) is per maand 2 x 650 mg bevacizumab en 3 x 153 mg paclitaxel nodig.
Uitgaande van de berekening van het Farmacotherapeutisch Kompas bedragen de kosten van bevacizumab 4.828 euro per maand en voor paclitaxel 3.236 euro per maand: in totaal 8.064 euro (exclusief BTW). Door de parenterale toediening zijn er bijkomende kosten.

Samenvattend
Het responspercentage van bevacizumab/paclitaxel bevindt zich aan de ondergrens van de percentages die zijn gepubliceerd voor de als standaardbehandeling gebruikte antracyclinebevattende combinaties in de eerstelijn. Echter: de duur van de progressievrije overleving bevindt zich met 11,8 maanden aan de bovengrens van andere eerstelijns schema’s. Na 1 jaar is er een significant 10-procentoverlevingsvoordeel ten opzichte van paclitaxel alleen. Ernstige en soms levensbedreigende bijwerkingen die kenmerkend zijn voor het gebruik van bevacizumab – zoals arteriële trombo-embolische voorvallen, bloedingen, maagdarmperforaties, proteïnurie en congestief hartfalen – komen in lage frequentie voor (1 tot 2 procent), maar vaker in de oudere leeftijdsgroep (7,4 procent). Er kan sprake zijn van onderrapportage, doordat in publicaties vaak bijwerkingen van graad 3 of hoger worden genoemd die optreden bij meer dan 2 procent van de onderzoekspopulatie.

Overige overwegingen
Zoals reeds eerder is vermeld zijn de resultaten van dit onderzoek zeer recentelijk gepubliceerd in The New England Journal of Medicine [2].
Er zijn echter inmiddels 3 afzonderlijke analyses: de gepubliceerde studieresultaten, de rapportage op basis waarvan de EMEA tot registratie is gekomen [3] en een uitgebreide rapportage op basis waarvan de voorbereidende FDA Oncology Drugs Advisory Committee op dit moment tot een voorlopig negatief advies heeft besloten [5]. De resultaten gebaseerd op eligible patiënten versus de intent-to-treatanalyse zijn niet wezenlijk verschillend. De FDA heeft negatief geoordeeld omdat er geen overlevingsvoordeel is naast een aantal ernstige bijwerkingen. Dit is op zichzelf opmerkelijk, omdat in de gemetastaseerde situatie er meestal registratie volgt op basis van progressievrije overlevingswinst. Verschillende factoren kunnen hebben bijgedragen aan afwezigheid van een overlevingsvoordeel: cross-overbehandeling met bevacizumab buiten studieverband (in strijd met het studieprotocol), resistentie voor vervolgtherapie of versnelde tumorgroei na staken van bevacizumab. Overigens is er voor de groep patiënten jonger dan 65 jaar wel een significant overlevingsvoordeel (FDA-rapport [5]): 29,1 maanden versus 23,4 maanden. De groep ouder dan 65 jaar heeft echter aanzienlijk meer toxiciteit en (onbegrepen) oversterfte met een mediane overleving van 20 maanden versus 27 maanden, die niet alleen door bevacizumabgerelateerde mortaliteit wordt verklaard. Dit leeftijdsafhankelijke fenomeen werd niet gevonden in andere studies. Er is bovendien een vergelijkbaar therapie-effect in hormoongevoelige versus hormoonongevoelige tumoren, hetgeen het verschil evenmin verklaart. Door de grotere toxiciteit in deze leeftijdsgroep is er weliswaar sprake van hogere mortaliteit – namelijk: 7 van de 83 patiënten ouder dan 65 jaar (8,4 procent) tegenover 15 (5,3 procent) van de 284 patiënten onder de 65 jaar. Dit verklaart de gevonden oversterfte echter onvoldoende. Er kan dus sprake zijn van een toevallige samenloop bij de oudere groep.

De Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeringen stelde dat:

• vanwege de relatief lage respons én
• zolang niet bekend is of het verschil in de duur van de progressievrije overleving ook doorwerkt in de duur van de algehele overleving
• én of de duur van de algehele overleving gelijk of langer is dan die na paclitaxel alleen óf
• na de als standaardbehandeling beschouwde antracyclinebevattende combinaties de combinatie bevacizumab/paclitaxel alleen dient te worden gebruikt in de eerstelijn bij patiënten ‘die niet met een antracycline kunnen worden behandeld’.

Wanneer er een indicatie is voor paclitaxel, dan komen patiënten in aanmerking voor gecombineerde behandeling met bevacizumab.
Patienten met een HER2-positive tumor komen echter primair in aanmerking voor een behandeling met taxanen + trastuzumab en niet met bevacizumab.

Combinatie met docetaxel
Het is op dit moment nog niet bekend hoe het resultaat van deze combinatie zich verhoudt tot die van de combinatie bevacizumab/docetaxel en of de laatstgenoemde combinatietherapie superieur is aan docetaxel alleen. Overigens blijkt al wel uit fase-II-onderzoek dat combinatie van bevacizumab met docetaxel mogelijk is.

Contra-indicaties
Mede op basis van studies bij colorectaal- en longcarcinoom, en op basis van ontbreken van studiegegevens, zijn er een aantal contraindicaties voor bevacizumab, met name bij patiënten met onbehandelde metastasen in het centraal zenuwstelsel, kort voor en na operaties of wanneer operatiewonden niet volledig zijn genezen. Bij ouderen (> 65 jaar) en patiënten met een voorgeschiedenis van CVA/TIA of myocardinfarct verhoogt het gebruik van bevacizumab het risico op het ontstaan van een arterieel trombo-embolisch voorval. Het effect op de overleving bij patiënten ouder dan 65 jaar was in de studie bovendien negatief. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia in therapeutische dosering of met NSAID’s waren in de meeste studies uitgesloten van behandeling met bevacizumab.

Kosteneffectiviteit
De dosering van bevacizumab is het dubbele van de dosis bij colorectaalcarcinoom.
De komende 3 jaar zal moeten worden onderzocht of dit schema ook voor de Nederlandse situatie doelmatig is.

Conclusie
De toevoeging van bevacizumab in de eerstelijn aan een wekelijks schema paclitaxel heeft therapeutische meerwaarde boven paclitaxel alleen. Behandeling is geïndiceerd bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, die in de eerstelijn niet met antracyclines kunnen worden behandeld en daarmee een indicatie hebben voor behandeling met paclitaxel.