Bisfosfonaten ter voorkoming van botmetastasen

Naar aanleiding van een recente gerechtelijke uitspraak over het importeren en toedienen van loco-APD geeft de commissie BOM een oordeel over de waarde van intraveneus toegepaste bisfosfonaten bij botmetastasen van mammacarcinoom.

De laatste jaren is er een groot aantal vergelijkende studies verschenen waarin het effect van orale of intraveneus gegeven bisfosfonaten op de progressie van reeds aanwezige botmetastasen van het mammacarcinoom wordt bestudeerd (1,Uptodate). De resultaten van studies naar oraal toegepast bisfosfonaat zijn tegenstrijdig, waarschijnlijk ten gevolge van hun matige biologische beschikbaarheid. Bovendien gaat het gebruik van oraal bisfosfonaat nogal eens gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen zoals maagklachten en misselijkheid, zeker in combinatie met NSAID-gebruik.
Er zijn drie vergelijkende studies waarin is aangetoond dat intraveneus gegeven APD effectief is in het uitstellen van complicaties van reeds aanwezige botmetastasen. In de eerste gerandomiseerde studie, gepubliceerd door Conte et al. [2] werden 195 patiënten, die voor het eerst werden behandeld met chemotherapie voor progressieve skeletmetastasen van het mammacarcinoom, gerandomiseerd tussen placebo of 45 mg APD eens per drie weken intraveneus. Patiënten en resultaten staan beschreven in tabel I. Het primaire eindpunt was het optreden van progressie met beeldvormende diagnostiek. Het secundaire eindpunt was de verbetering van pijnklachten, gebruik van analgetica en/of de WHO Performance Score. Een progressie van botafwijkingen werd beoordeeld door een onafhankelijk reviewpanel. Daarbij bleek 79 procent van de patiënten evalueerbaar te zijn voor herbeoordeling van de beeldvormende diagnostiek en 62 respectievelijk 64 procent toonde progressie van de skeletafwijkingen na een periode van mediaan 249 versus 168 dagen (p = 0,02). Een aanzienlijke verbetering van pijnklachten werd gezien bij respectievelijk 44 versus 30 procent van de controlepatiënten. Het aantal skeletal events was gelijk in beide groepen (respectievelijk 22 en 15 procent), maar trad later op in de APD-groep (na respectievelijk 533 versus 490 dagen). Ook de tijd tot bestraling van bothaarden was langer (697 versus 571 dagen, verschil 126 dagen). Er was een verbetering van pijnklachten bij 65 versus 60 procent, met een verbetering van de performancescore bij respectievelijk 42 versus 33 procent van de patiënten.
In de tweede multicenterstudie, gepubliceerd door Hortobagyi et al. [3] werden 382 patiënten die primair chemotherapie kregen gelijktijdig behandeld met 90 mg APD eens per 3-4 weken intraveneus of placebo, gedurende een periode van minstens 12 cycli of tot progressie (tabel II). In de APD-groep werden vaker een respons of stabiele afwijkingen in het skelet gevonden. De mediane tijd tot progressie van botafwijkingen bedroeg 13,9 versus 7,0 maanden met aanzienlijk minder patiënten met skeletal events in de behandelde groep: 50 versus 90 (Odds ratio 2,3 (p<0,05). In de APD-groep traden ook minder vaak skeletal events op, in totaal 387 versus 630, met minder wervelfracturen, andere fracturen en bestraling wegens progressie of pijnklachten. Er was ook een betere levenskwaliteit, doordat minder patiënten alsnog botpijn kregen (28 versus 37 procent), minder vaak toename van reeds aanwezige pijnklachten (bij 41 versus 55 procent) en minder gebruik van analgetica (26 versus 40 procent). Een verslechtering van de ECOG Performance Score was meer uitgesproken in de placebogroep. 
In de derde studie van dezelfde groep onderzoekers met een vergelijkbare studieopzet (Theriault et al. [4]) kregen 372 patiënten die reeds werden behandeld met hormonale therapie voor botmetastasen van mammacarcinoom wederom eens per 4 weken 90 mg APD of placebo intraveneus, maar nu gedurende 24 maanden (tabel III). Ook hier bestond een duidelijk verschil ten voordele van de APD-groep: het aantal patiënten bij wie enigerlei botcomplicatie optrad, bedroeg 56 procent in de APD-groep versus 67 procent in de placebogroep. De tijd tot het optreden van botcomplicaties was langer respectievelijk 10,4 versus 6,9 maanden, de Odds ratio bedroeg 1,6 (95 procent confidence interval 1.1-2.5). Het aantal skeletal events was lager in de APD-groep: 475 versus 648, met minder vaak hypercalciëmie (7 versus 21 procent), fracturen (45 versus 55 procent), bestraling wegens progressie van bothaarden (41 versus 53 procent) of wegens pijn (34 versus 46 procent). De patiënten met APD hadden een lagere gemiddelde pijnscore (0,5 versus 1,5) en toonden een evidente afname van de botmineraalexcretie: een daling van hydroxyproline/creat en calcium/creat ratio van respectievelijk 18 en 42 procent versus een toename van 13 en 25 procent in de controlegroep. De bijwerkingen van intraveneuze APD waren minimaal, er waren geen patiënten met een achteruitgang van de nierfunctie. 
De optimale dosis van IV-bisfosfonaat is niet goed bekend; in een vierde (Zweedse) studie waarin 404 vrouwen met botmetastasen 60 mg APD intraveneus kregen of placebo, was er weliswaar sprake van een langere tijd tot toename van pijnklachten, optreden van hypercalciëmie en skeletal events, maar er werd geen afname van het totale aantal fracturen gevonden of uitstel van bestraling of skeletchirurgie [5].

Tabel I  Conte PF et al, J Clin Oncol 1996;14:2552-2559.
APD 45 mg intraveneus eens per 3 weken tot röntgenologische progressie van skelethaarden. Alle patiënten hadden botmetastasen en kregen intraveneuze chemotherapie. 

Tabel II Hortobagyi GN et al, J Clin Oncol 1998;16:2038-44 [3].  
APD of placebo (q 3-4 weken) tijdens chemotherapie tot progressie. 

Tabel III  Theriault et al. RL et al. J Clin Oncol 1999;17:846-854.
APD 90 mg IV versus placebo tot optreden van progressie bij patiënten die hormonale behandeling ontvingen.

Samenvatting
Toepassing van intraveneuze APD in combinatie met hormonale of chemotherapie bij patiënten met botmetastasen geeft een verlenging van de symptoomvrije periode en een uitstel van skeletcomplicaties van enkele maanden met een betere levenskwaliteit en weinig bijwerkingen. Deze behandeling is echter nog niet effectief genoeg om progressie van skeletmetastasen of de complicaties daarvan geheel te voorkomen. Het is nog niet goed duidelijk of het gebruik van oraal bisfosfonaat in staat is om hetzelfde effect te bewerkstelligen.

Conclusie
Behandeling met intraveneus toegediend bisfosfonaat lijkt aangewezen bij patiënten met röntgenologisch aantoonbare of symptomatische botmetastasen van mammacarcinoom.