Cabozantinib bij gevorderde neuro-endocriene tumoren

Inleiding 

Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn zeldzame tumoren die uitgaan van neuro-endocriene cellen van met name de gastro-intestinale tractus inclusief pancreas (pNET) dan wel long. De enige in opzet curatieve behandeling voor patiënten met een NET is chirurgische resectie. Er worden jaarlijks minder dan 1000 nieuwe patiënten gediagnosticeerd met een NET. In geval van gemetastaseerde ziekte is de 5-jaarsoverleving minder dan 50%.¹

De somatostatine-analoga octreotide (inclusief LAR) en lanreotide hebben een positief effect op de progressievrije overleving (PFS), met behoud van kwaliteit van leven bij patiënten met zowel een functionele (met klachten door hormonale hypersecretie) als niet-functionele NET. Lanreotide is eerder door cieBOM positief beoordeeld.^2,3 Sunitinib voor de behandeling van patiënten met pNET en everolimus voor zowel pNET als de niet-functionele extrapancreatische NET (epNET), zijn ook eerder door cieBOM positief beoordeeld.^4,5 Bij patiënten met een gemetastaseerd midgut NET geeft tweedelijns behandeling met ¹⁷⁷Lu-dotatate, een peptide receptor radionuclide therapie (PRRT), in combinatie met octreotide een langere PFS dan octreotide alleen.⁶  

Cabozantinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI) gericht op de tyrosinekinasereceptoren van VEGF, MET en AXL. Een eerdere eenarmige fase II-studie bij patiënten met pNET en epNET liet een PFS zien van respectievelijk 21,8 maanden en 31,4 maanden.⁷ 

In de hier te bespreken CABINET-studie wordt behandeling met cabozantinib vergeleken met placebo bij patiënten met een irresectabele of gemetastaseerde NET die progressief zijn na behandeling met PRRT en/of een TKI (sunitinib of everolimus).⁸ EMA heeft cabozantinib goedgekeurd voor volwassenen met een irresectabele of gemetastaseerde pNET of epNET, met progressie na ten minste 1 lijn systemische behandeling, waarbij somatostatine-analoga niet worden meegerekend. 

Kankersoort en lijn van behandeling 

Behandeling met cabozantinib werd onderzocht bij patiënten met een irresectabele of gemetastaseerde pNET of epNET die ziekteprogressie hadden na behandeling met PRRT en/of een proteïnekinaseremmer. 

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland 

In de CABINET-studie wordt behandeling met cabozantinib vergeleken met placebo bij patiënten met een NET die progressief zijn na ten minste 1 lijn systemische behandeling, somatostatine-analoga niet meegerekend. In Nederland wordt bij patiënten met een midgut NET die progressie vertonen onder behandeling met een somatostatine-analogon bij een positieve 68Gallium-DOTATATE- of 68Gallium-DOTATOC-PET-scan PRRT gegeven. Er is bij midgut NET geen andere geregistreerde behandeling beschikbaar. Bij patiënten met een long-NET is in Nederland alleen everolimus beschikbaar. Voor patiënten met een pNET wordt in de eerste lijn PRRT gegeven en bij progressie wordt gekozen voor everolimus, chemotherapie (capecitabine in combinatie met temozolomide) of sunitinib, afhankelijk van het toxiciteitsprofiel.  

Bij epNET-patiënten die 1 lijn behandeling hebben ondergaan (na somatostatine-analogon) zijn er geen geregistreerde behandelopties en is placebo de aangewezen controlebehandeling. Bij pNET-patiënten zijn de behandelkeuzes uitgebreider. Bij deze groep is na 1 lijn behandeling (meestal PRRT) een TKI of chemotherapie mogelijk. In de CABINET-studie kregen patiënten PRRT zodra hier vergoeding voor was. Dit was in het pNET-cohort bij een derde van de patiënten het geval. Daarnaast had de meerderheid van de patiënten everolimus en de helft van de patiënten chemotherapie als eerdere behandeling ontvangen. Hiermee kunnen we stellen dat voor het merendeel van de geïncludeerde patiënten placebo als controlebehandeling verdedigbaar is en dat de behandeling van de controlegroep voldoende vergelijkbaar is met de standaardbehandeling in Nederland. 

Methoden van de studie 

De CABINET-studie is een investigator-initiated gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een irresectabele of gemetastaseerde NET. Om voor inclusie in aanmerking te komen, dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest sprake zijn van goed of matig gedifferentieerde pNET of epNET. Patiënten moesten progressief zijn na ten minste 1 eerdere lijn systemische therapie waaronder everolimus. Na een amendement in november 2020 was het voor de long-NET een voorwaarde voor inclusie om eerder everolimus gehad te hebben. Voor de overige epNET mocht dit everolimus of PRRT zijn en voor de pNET was de voorwaarde eerdere behandeling met PRRT, everolimus of sunitinib. Somatostatine-analoga mochten na progressie gecontinueerd worden. Patiënten met slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom of gobletcarcinoom, actuele cardiovasculaire problematiek, ongecontroleerde hypertensie, hersenmetastasen (tenzij adequaat behandeld en stabiel zonder steroïden) of recente tractus digestivusbloeding werden geëxcludeerd.  

Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met cabozantinib 60 mg en placebo eenmaal daags oraal ingenomen. De behandeling werd gecontinueerd tot aan progressie of onacceptabele bijwerkingen. Patiënten werden gerandomiseerd in het pNET-cohort of het epNET-cohort. De randomisatie in het pNET cohort werd gestratificeerd naar gelijktijdig gebruik van somatostatine-analogon (wel versus niet) en eerdere behandeling met sunitinib (wel versus niet). In het epNET cohort werd gestratificeerd naar gelijktijdig gebruik van somatostatine-analogon (wel versus niet), lokalisatie van primaire tumor (midgut en primaire tumor onbekend versus non-midgut gastro-intestinaal, long en andere lokalisaties). Dosisreductie van cabozantinib was toegestaan naar 40 mg en vervolgens naar 20 mg eenmaal daags. De behandeling met cabozantinib of placebo werd gestaakt na een behandelonderbreking vanwege toxiciteit van meer dan 4 weken. De behandeling kon ook vroegtijdig worden afgebroken op verzoek van de patiënt, bij klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen of vanwege het starten van een andere oncologische behandeling. Cross-over naar open-label cabozantinib werd na het amendement in november 2020 toegestaan bij patiënten die progressief waren onder placebo.  

Het primaire eindpunt van de studie was PFS onafhankelijk centraal en geblindeerd vastgesteld volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder andere overleving (OS), objectieve responskans (ORR) en veiligheid. Optioneel was deelname aan kwaliteit-van-levenonderzoek middels de vragenlijsten EORTC QLQ-C30 en QLQ-GINET21. 

Een CT-scan of MRI-scan voor responsevaluatie werd elke 12 weken verricht. Kwaliteit-van-levenvragenlijsten werden ook elke 12 weken afgenomen. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.  

Volgens het ontwerp van de studie waren 185 patiënten en 149 events in het pNET-cohort en 210 patiënten en 164 events in het epNET-cohort nodig om met 90% power en een tweezijdige alfa van 0,05 een hazard ratio (HR) van respectievelijk 0,568 en 0,583 voor PFS vast te kunnen stellen. Dit komt overeen met een geschatte toename in mediane PFS van 5,0 maanden naar 8,8 maanden in het pNET-cohort en van 7,0 naar 12,0 maanden in het epNET-cohort. OS wordt hiërarchisch getest met hergebruik van de alfa als de PFS-analyse positief is. In een interim-analyse voor futiliteit werd voorzien na 33% en 66% van de benodigde PFS-events. De independent datamonitoring committee (IDMC) besloot na de eerste interim-analyse van het pNET-cohort (na inclusie van 82 patiënten en 50 PFS-events volgens lokale beoordeling) en de tweede interim-analyse van het epNET-cohort (na inclusie van 175 patiënten en 109 PFS-events volgens lokale beoordeling) de studie te staken, wat vanaf augustus 2023 leidde tot deblindering en mogelijkheid tot cross-over. De hier beschreven resultaten zijn van deze interim-analyses. Bij deze interim-analyses was de tweezijdige alfa 0,002. 

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen  

Tussen oktober 2018 en augustus 2023 werden 203 patiënten in het epNET-cohort geïncludeerd, 134 in de cabozantinibgroep en 69 in de placebogroep door 62 centra in de Verenigde Staten. De mediane follow-up in dit cohort bedroeg 10,2 maanden. De meeste patiënten hadden een midgut (57%) of long-NET (19%). In de cabozantinibgroep hadden meer patiënten een NET van onbekende primaire origine dan in de placebogroep (16% versus 3%). De mediane leeftijd was 66 jaar. Patiënten hadden mediaan 2 lijnen therapie gehad, 60% had PRRT gehad en 70% had everolimus gehad.  

Er waren ten tijde van de data-cutoff (na de deblindering) 71 patiënten (53%) in de cabozantibgroep en 40 patiënten (58%) in de placebogroep met progressie of overlijden. Het primaire eindpunt PFS in de intention to treat-populatie van het epNET-cohort was statistisch significant beter in de cabozantinibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,38 [95%-BI: 0,25-0,59]; p < 0,001). De mediane PFS bedroeg 8,4 maanden (95%-BI: 7,6-12,7) in de cabozantinibgroep en 3,9 maanden (95%-BI: 3,0-5,7) in de placebogroep. De verbeterde PFS van cabozantinib ten opzichte van placebo was consistent in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. De mediane follow-up voor overleving was 24,2 maanden, in deze periode waren 60 patiënten (45%) overleden in de cabozantinibgroep en 37 (54%) in de placebogroep. De mediane overleving was 21,9 maanden in de cabozantinibgroep en 19,7 maanden in de placebogroep (HR: 0,86 [95%-BI: 0,56-1,31]). In de cabozantinibgroep kreeg 45% van de patiënten een vervolgbehandeling en 67% in placebogroep, van wie de helft na deblindering alsnog cabozantinib kreeg.  

In het pNET-cohort werden 95 patiënten geïncludeerd, 64 in de cabozantinibgroep en 31 in de placebogroep. De mediane follow-up was voor het pNET-cohort 13,8 maanden. In het pNET cohort was de mediane leeftijd 62 jaar en hadden patiënten in de cabozantinibgroep en placebogroep respectievelijk mediaan 3 en 2 eerdere lijnen therapie gehad, van wie 70% PRRT, 80% everolimus en 62% temozolomidebevattende chemotherapie. 

In het pNET-cohort waren 32 patiënten (50%) in de cabozantinibgroep en 25 patiënten (81%) in de placebogroep met progressie of overlijden. Het primaire eindpunt PFS voor het pNET-cohort was statistisch significant beter in de cabozantinibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,23 [95%-BI: 0,12-0,42]; p < 0,001) met een mediane PFS van respectievelijk 13,8 maanden (95%-BI: 9,2-18,5) en 4,4 maanden (95%-BI: 3,0-5,9). De verbeterde PFS van cabozantinib ten opzichte van placebo was consistent in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. De mediane follow-upduur voor overleving was 23,1 maanden, in deze periode waren 21 patiënten overleden (33%) in de cabozantinibgroep en 11 patiënten (35%) in de placebogroep. De mediane overleving was 40,0 maanden in de cabozantinibgroep en 31,1 maanden in de placebogroep (HR: 0,95 [95%-BI: 0,45-2,00]). In de cabozantinibgroep kreeg 51% van de patiënten een vervolgbehandeling en 62% in placebogroep, inclusief 12 patiënten (40%) die na deblindering open-label cabozantinib kregen. 

In de intention to treat-cohorten waren 7 patiënten met een pNET abusievelijk toebedeeld aan het epNET-cohort en 3 epNET-patiënten aan het pNET-cohort. De sensitiviteitsanalyses voor PFS, rekening houdend met de verkeerde allocatie van deze 10 patiënten, toonde consistente resultaten. 

In het epNET-cohort ontvingen 132 patiënten (99%) in de cabozantinibgroep ten minste 1 gift cabozantinib en 67 patiënten (97%) in de placebogroep ten minste 1 gift placebo. De mediane behandelduur met cabozantinib was 5,5 maanden en met placebo 2,8 maanden. In de cabozantinibgroep kregen 87 patiënten (66%) ten minste 1 dosisreductie en 34 patiënten (26%) staakten de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. In de placebogroep hadden 7 patiënten (10%) een dosisreductie en bij 9 patiënten (13%) werd de behandeling gestaakt. In totaal hadden 82 patiënten (62%) behandeld met cabozantinib ten minste 1 behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger, in de placebogroep waren dat 18 patiënten (27%). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger in de cabozantinibgroep waren vermoeidheid (13% versus 7%), diarree (11% versus 4%) en hypertensie (21% versus 3%). Er zijn in de cabozantinibgroep 4 patiënten overleden aan bijwerkingen van de behandeling (1 patiënt ten gevolge van gastro-intestinale bloeding, 1 patiënt aan hartstilstand en 2 patiënten niet gespecificeerd).  

In het pNET-cohort ontvingen 63 patiënten (98%) in de cabozantinibgroep ten minste 1 gift cabozantinib en 31 patiënten (100%) van de placebogroep ten minste 1 gift placebo. De mediane behandelduur met cabozantinib was 8,3 maanden en met placebo 2,9 maanden. 43 patiënten (68%) kregen een dosisreductie van de cabozantinib en 6 patiënten (19%) dosisreductie van de placebo. In cabozantinibgroep staakten 10 patiënten (16%) de behandeling vanwege bijwerkingen en in de placebogroep werd bij geen van de patiënten de behandeling gestaakt. In totaal 41 patiënten (65%) behandeld met cabozantinib en 7 patiënten (23%) in de placebogroep hadden ten minste 1 behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. De meest voorkomende graad 3 of 4 bijwerkingen waren hypertensie (22% versus 10%), vermoeidheid (11% versus 3%) en trombo-embolische complicaties (11% versus 0%). Er waren geen overlijdens ten gevolge van bijwerkingen in het pNET-cohort. In beide cohorten bleef in beide behandelgroepen de kwaliteit van leven stabiel gedurende de behandeling. 

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten 

Deze studie betreft een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde fase III-multicenterstudie die in de Verenigde Staten is verricht. Aanvankelijk was cross-over van placebo naar cabozantinib niet mogelijk, dit werd na een amendement in november 2020 wel mogelijk gemaakt. Het toestaan van cross-over zal de secundaire uitkomstmaat OS kunnen beïnvloeden waardoor een eventuele overlevingswinst lastiger aan te tonen is. Het is de vraag of cross-over terecht werd toegestaan omdat cabozantinib nog geen bewezen effectieve behandeling was voor NET ten tijde van de studie. In dit geval is de keuze wel gerechtvaardigd omdat er na progressie weinig behandelopties resteerden.  

De voorbehandeling van de geïncludeerde patiënten is in beide cohorten niet uniform. Aanvankelijk was het de bedoeling om alleen patiënten te includeren die progressief waren onder everolimus. Na beschikbaar komen van PRRT als behandeling gedurende de looptijd van de studie, zijn middels een amendement de inclusiecriteria aangepast waarbij voor pNET everolimus, sunitinib of PRRT gegeven moest zijn, voor epNET (m.u.v. long) everolimus of PRRT en voor long-NET everolimus. Voor het epNET-cohort betekent dit dat placebo als referentiebehandeling geschikt is. Voor het pNET-cohort is de keuze voor placebo minder logisch aangezien hier voor een deel van de patiënten nog actieve middelen ingezet hadden kunnen worden. De patiënten in het pNET-cohort hebben in deze studie voor inclusie echter reeds mediaan 2 tot 3 lijnen behandeling gehad wat de vergelijking met placebo voor de Nederlandse situatie voldoende rechtvaardigt. Subgroepanalyses laten daarnaast zowel in het epNET- als pNET-cohort geen duidelijk effect van de voorbehandeling zien op de PFS-winst.  

In de intention to treat analyse zijn per abuis 7 patiënten met pNET toegewezen aan het extrapancreatische NET cohort en 3 patiënten vice versa. Uitkomsten van de sensitiviteitsanalyses van de PFS beoordeeld door de lokale onderzoeker en na correctie voor de misallocatie van de 10 patiënten waren in lijn met de primaire analyse. De studie werd naar aanleiding van de interim-analyse vroegtijdig gesloten op verzoek van de IDMC waardoor met name in het pNET-cohort de beoogde inclusie niet gehaald werd. 

Opvallenderwijs wordt geobserveerd dat de kwaliteit-van-levenanalyse in beide cohorten en in beide behandelgroepen geen verandering laat zien gedurende de behandeling, ondanks het feit dat (ernstige) bijwerkingen in de cabozantinibgroep evident frequenter voorkwamen dan in de placebogroep en er sprake was van een hoog percentage dosisreducties en vroegtijdig staken van de behandeling met cabozantinib. 

Discussie 

In de CABINET-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van palliatieve behandeling met cabozantinib ten opzichte van placebo bij patiënten met een epNET (HR: 0,38 [95%-BI: 0,25-0,59]; p < 0,001) en pNET (HR: 0,23 [95%-BI: 0,12-0,42]; p < 0,001), die progressief zijn na ten minste 1 lijn systemische therapie waarbij somatostatine-analoga niet meegerekend worden. De toename van mediane PFS voor de epNET- patiënten was 4,5 maanden en voor de pNET-patiënten 9,4 maanden. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. 

De bijwerkingen van cabozantinib zijn aanzienlijk: bijna twee derde van de patiënten had een bijwerking van graad 3 of hoger, hetgeen vaak leidde tot dosisreductie of staken van de behandeling. Er zijn 4 patiënten mogelijk overleden aan de gevolgen van bijwerkingen van cabozantinib. Een goede patiëntselectie voor deze behandeling is daarom van groot belang. De exacte plaatsbepaling van cabozantinib voor patiënten met een pNET is op grond van de resultaten van deze studie niet goed aan te geven, maar mediaan waren patiënten voorbehandeld met ten minste 2 systemische middelen (somatostatine-analoga niet meegerekend). Een meerderheid van de patiënten had eerder behandeling met everolimus en PRRT ontvangen. De subgroepanalyses laten zowel in het epNET- als pNET-cohort geen negatief effect van de voorbehandeling zien op de PFS-winst. De OS-data zijn niet matuur. In deze studie werd cross-over toegestaan, dit zal de kans op het vaststellen van een significant OS-verschil in beide groepen verkleinen.  

Kosten 

De behandeling met cabozantinib kost 4.832 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. december 2025). De totale medicatiekosten van mediaan 5,5 maanden behandeling bij epNET komen daarmee op 28.855 euro en voor mediaan 8,3 maanden behandeling voor pNET op 43.545 euro. Dosisreductie heeft geen invloed op de prijs (flat pricing). 

Conclusie 

In de hier besproken CABINET-studie wordt bij patiënten met een epNET en pNET die progressief zijn na ten minste 1 lijn systemische therapie waarbij somatostatine-analoga niet meegerekend worden, na een follow-up van respectievelijk mediaan 10,2 en 13,8 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na palliatieve behandeling met cabozantinib dan na placebo. Bij patiënten met epNET verbeterde de PFS mediaan 4,5 maanden (HR: 0,38 [95%-BI: 0,25-0,59]; p < 0,001) en bij pNET 9,4 maanden (HR: 0,23 [95%-BI: 0,12-0,42]; p < 0,001). Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. De behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen.