Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-03-2003
  • E-pubdatum
  • 22-04-2014

Capecitabine bij mammacarcinoom

Download PDF

De orale fluoropyrimidine analoog capecitabine is ontworpen om continu blootstelling te bewerkstelligen met preferentieel vrijkomen van 5FU in het tumorweefsel. Klinische studies tonen activiteit van capecitabine bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, dat progressief was na behandeling met antracycline en/of taxanen, met een respons van 20 tot 26 procent en een mediane overleving meer dan een jaar [1, 2]. Diermodellen toonden een synergisme van capecitabine met taxanen, hetgeen werd bevestigd in patiënten met primair mammacarcinoom die neoadjuvante docetaxel hadden ontvangen [3]. Gebaseerd op de resultaten van een fase I-studie werd oraal capecitabine in een dosering van 1,250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen, gecombineerd met docetaxel 75 mg/m2 eens per drie weken, vergeleken met monotherapie docetaxel 100 mg/m2 eens per drie weken. In deze multicenterstudie toonde de combinatie een langere tijd tot ziekteprogressie (mediane TTP 6,1 versus 4,2 maanden), totale overleving (OS mediaan 14,5 versus 11,5 maanden) en objectieve tumorrespons (ORR 42 versus 30 procent) in vergelijking met docetaxel alleen. De eenjaarsoverleving bedroeg ongeveer 58 versus 49 procent, en na twee jaar ongeveer 24 versus 19 procent. Het merendeel van de klinische respons werd gezien na twee kuren, de gemiddelde responsduur bedroeg respectievelijk 7,3 en 7,0 maanden. Na zes maanden was nog 41 procent van de patiënten in de combinatiearm zonder progressie vergeleken met 29 procent in de docetaxelarm. De mediane tijd tot treatment failure (TTF) bedroeg 4,0 versus 2,8 maanden.

TOXICITEIT
De gemiddelde behandelingsduur was respectievelijk 3,8 maanden met het combinatieregime en 2,8 maanden met de docetaxel alleen. De gemiddelde werkelijk toegediende dosis van capecitabine bedroeg 77 procent van de geplande dosis en 87 procent van docetaxel in de combinatie, terwijl de gemiddelde dosis van docetaxel alleen 100 procent bedroeg in de eerste negen kuren. Het percentage graad III-bijwerking was aanzienlijk hoger in de combinatiearm (71 versus 49 procent), maar CTC-graad-IV toxiciteit was iets lager in de combinatiearm (25 versus 31 procent).
De incidentie van graad III- en IV-bijwerkingen was het hoogst na de eerste cyclus, respectievelijk 38 en 40 procent. Bij 65 procent van de patiënten in de combinatiearm moest de dosis capecitabine worden gereduceerd wegens bijwerkingen, tegenover 36 procent van de patiënten in de docetaxel-arm. Capecitabine werd gestaakt wegens bijwerkingen in 34 procent van de cycli, meestal wegens hand-footsyndrom (11 procent), diarree (8 procent) of stomatitis (5 procent). Staken van de behandeling wegens bijwerkingen was frequenter in de combinatiearm (26 versus 20 procent), maar uitstel wegens bijwerkingen was vergelijkbaar (28 versus 26 procent), vooral wegens leucopene koorts (12 versus 13 procent), echter zelden wegens diarree. Graad-IVleucopenie was minder frequent in de combinatiearm (49 versus 66 procent); wel was er vaker sprake van een verhoogd bilirubine (graad III: 6,8 versus 2,0 procent) zonder een stijging van transaminasen. Zie de tabel voor de frequentie van andere bijwerkingen. De tijd tot progressie was niet verschillend voor patiënten die een gereduceerde dosering capecitabine ontvingen (respectievelijk 6,1 maanden voor patiënten met volledige dosering versus 6,5 maanden voor patiënten met een gereduceerde dosis).
Het gebruik van derdelijnschemotherapie was hoog in beide armen, respectievelijk 70 en 63 procent, waarbij 27 procent van de patiënten na docetaxel alsnog werden behandeld met capecitabine.

O’Shaughnessy
J. et al, 
J. Clin.
Oncol. 2002; 
20;2812 [4]
Capecitabine/
docetaxel
 

Docetaxel 

Verschil 

 

O’Shaughnessy
J. et al, 
J. Clin.
Oncol. 2002;
20;2812 [4]
Capecitabine/
docetaxel
 

Docetaxel

Verschil

            
Patiënt karakteristieken    Bijwerkingen
graad 3-4
Graad 3

Graad 4

Graad 3
 
Graad 3
  
 
  • Aantal
    patiënten
255

256 

  Leukopene
koorts 
(percentage
van 
de
patiënten)
  

13 

16 

  
  • Leeftijd
    (mediaan)
52 

51

 
  • Lokalisatie (percentage patiënten)
Stomatitis 17 -  5 -  
    • lever
45 48    Diarree 14 - 5 -  
    • skelet 
42 46    Nausea  6 - 2 -  
    • long
37  39    Hand-
/voetsyndroom
24 - 1 -  
  • Aantal lokalisaties  
Moe/zwakte  8 - 11 -  
    • 1
13 11    Alle  74 25 49 31  
    • 2
22 21          
    • ≥3 
64 69   

Dosisreductie
wegens
bijwerkingen

Capecitabine

 

Docetaxel

Docetaxel

   
     Dosisreductie
tot 75%
(percentage
van d
e patiënten)
51

59

34

  17     25

Voorgaande behandeling   
  • Anthracyclines
      Tijd tot reductie
(maanden) 
1,5 

1,4

0,8  

    
  • Adjuvant
31 31   
  • Metastatisch
60 64    Reductie tot 50%  18 4 7   11       -3
    
Studiesetting   
  • eerstelijn
35 31    Tijd tot reductie
(maanden) 
2,8

2,3

2,1
 
     
  • tweedelijn
48 53   
  • derdelijn
17 16   
           
Respons    Level of evidence Eén fase III-studie      
Aantal patiënten 255  256          
Respons
(percentage)
42 30 (p < 0,05)    Impact van
behandeling
Poliklinisch  

Poliklinisch
  
Stabiel
(percentage)
38

44 

        
TTP (maanden) 6,1  4,2 (p < 0,05)  1,9  Kosten     
Mediane
overleving 
(maanden)
14,5

11,5 

3,0 

Per kuur van
14 dagen 
capecitabine
1250 mg/m2 
en docetaxel
75 mg/m2 bij
lichaams-
oppervlak
1,75 m2     
Capecitabine: €396,60
Docetaxel: € 1225,–
Per kuur totaal:
€ 1621,– 

     

Docetaxel: 100 
mg/m2
€1633,– per kuur

                  

          
    
Bijwerkingen graad 1-4 
(percentage van alle cycli)   
Misselijkheid 43  37 6
Braken 35* 23  12*
Diarree 63* 45  18* 
Mucositis 66*  43  23* 
Leukopene koorts 16  21  -5 
Moeheid/zwakte 41  47  -6 
Hand-voet-
syndroom
63* 

57* 


BESPREKING

Behandeling met de combinatie capecitabine en docetaxel resulteerde in drie maanden langere overleving en langere tijd tot progressie dan monotherapie met docetaxel alleen. Dit ging echter gepaard met een sterke toename van toxiciteit, met name stomatitis, diarree en hand-foot-syndrom in de combinatiearm, tegenover meer myalgie, arthralgie en moeheid in de (hoger gedoseerde) docetaxel-arm. Capecitabine moest vaak al na de eerste kuur worden gereduceerd, zodat de dosis van tweemaal 1,250 mg/m2 waarschijnlijk te hoog is en beter kan worden gekozen voor tweemaal 1,000 mg/m2. Deze studie geeft geen antwoord op de vraag of het toepassen van de twee middelen achtereen (sequentieel gebruik) niet zou hebben geleid tot een equivalent resultaat. Andere studies bij het mammacarcinoom laten eigenlijk geen voordeel zien van gecombineerde chemotherapie boven sequentieel toepassen van afzonderlijke middelen [3]. Merkwaardig is dat het verschil in bijwerkingen niet resulteerde in een verschil in de kwaliteit van leven-scores in de EORTC QLQ-C30-questionnaires.

CONCLUSIE
Capecitabine lijkt actief, ook na het toepassen van antracyclinebevattende chemotherapie. In combinatie lijkt het effectiever dan docetaxel alleen. Het is echter de vraag of het behaalde resultaat opweegt tegen de sterk toegenomen bijwerkingen en of gebruik van sequentiële therapie niet de voorkeur verdient.

Referenties

Referenties

  1. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU et al. ‘Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel- refractory metastatic breast cancer’. J Clin Oncol 1999;17:485-93.
  2. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM et al. ‘Multicenter phase II study of capecitabine in taxane- pretreated metastatic breast carcinoma’. Cancer 2001;92:1759-68.
  3. Sledge GW Jr, Neuberg D, Ingel J et al. ‘Phase III trial of doxorubicin (A) vs. Paclitaxel (T) vs. Doxorubicin + Paclitaxel (A + T) as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC): An intergroup trial’. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16:1a (abstract).
  4. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. ‘Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results’. J Clin Oncol 2002;20:2812-23.