Cetuximab versus bevacizumab voor eerstelijns behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Introductie
In het verleden heeft de commissie BOM enkele malen de plaats van anti-EGFR-therapie in de eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) beoor­deeld en geconcludeerd dat er op basis van de destijds gerapporteerde gegevens geen plaats was voor cetuximab of panitumumab toegevoegd aan eerstelijns combinatiechemo­therapie bij patiënten met een vergevorderd KRAS-wildtype CRC. ^{1, 2} De commissie BOM concludeerde dat, om tot een goede uitspraak te komen over de effectiviteit van de toe­voeging van anti-EGFR-therapie aan combinatiechemo­therapie, deze toevoeging zou moeten worden vergeleken met combinatiechemotherapie met bevacizumab, die nu als standaard voor eerstelijns behandeling geldt.
Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en remt daarmee de tumorgerelateerde angiogenese. Toevoeging van bevacizumab aan fluorpyrimidine-monotherapie of fluorpyrimidine- en oxaliplatine-combinatietherapie bij de eerstelijns behandeling van patiënten met een gemeta­staseerd CRC leidt tot significante winst in progressievrije overleving van méér dan 2 maanden, met een HR lager dan 0,7, indien de behandeling met bevacizumab wordt doorgezet tot aan progressie. ^{3, 4} Antitumoreffect van anti-EGFR-therapie is vastgesteld bij patiënten met een gemetastaseerd CRC met een KRAS-wildtype tumor. ⁵ De twee beschikbare antilichamen tegen EGFR – cetuximab en panitumumab – hebben een vergelijkbaar effect bij de behandeling van CRC. ⁶ Patiënten met bepaalde KRAS-mutaties (codon 13) kunnen mogelijk toch profiteren van anti-EGFR-therapie, maar dit dient nader te worden uitgezocht. Daarentegen zullen patiënten met een KRAS-wildtype tumor met een NRAS-mutatie (prevalentie rond de 10 procent) niet profiteren van anti-EGFR-therapie. ^{7, 8} De recentelijk geactualiseerde landelijke richtlijn Colorectaal carcinoom stelt als advies: ‘Een RAS-mutatie (KRAS/NRAS exon 2, 3 en 4) in een tumor heeft een negatieve predictieve waarde voor de effectiviteit van anti-EGFR-therapie. Deze therapie dient dus alleen te worden toegepast bij patiënten met een RAS-wildtype tumor. ⁴
Resultaten van de eerste hier te bespreken fase III-studie die bevacizumab met anti-EGFR (cetuximab) in combinatie met chemotherapie in de eerstelijns behandeling van het gemeta ­staseerd CRC vergelijkt, zijn recentelijk gepubliceerd. ⁹ Resultaten van een tweede gerandomiseerde fase III-studie die deze vergelijking maakt zijn al wel gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd. ¹⁰

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Doel van deze gerandomiseerde fase III-studie was om de effectiviteit van cetuximab ten opzichte van bevacizumab vast te stellen in combinatie met chemotherapie als eerste­ lijns behandeling voor patiënten met een gemetastaseerd CRC.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling

in Nederland In Nederland is oxaliplatine en 5-FU-bevattende chemo­therapie (capecitabine) tezamen met bevacizumab de standaard voor eerstelijns behandeling van het gemeta­staseerd CRC in de palliatieve setting. Bij ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na beëindiging van deze behandeling wordt bij de indicatie voor tweedelijns behandeling meestal gekozen voor irinotecan, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met een 5-FU-preparaat zonder toevoeging van bevacizumab.
Anti-EGFR-therapie wordt toegepast als monotherapie in de derde lijn of als er een reden is dat bevacizumab niet kan worden gegeven in de eerste lijn indien er geen sprake is van mutaties in (K)RAS.

3. Methode en kwaliteit van de studie

Heinemann en collega’s verrichtten een internationale, pros­pectieve, gerandomiseerde fase III-studie (multicentrum en open label) bij patiënten met gemetastaseerd CRC. Patiënten (leeftijd 18-75 jaar) met een ECOG-performancestatus van 0-2, een levensverwachting van meer dan 3 maanden en een histologisch bewezen en RECIST meetbaar gemetastaseerd CRC konden worden geïncludeerd. Bijkomende inclusiecriteria betroffen adequate orgaan­functie en geen chirurgische ingrepen in de 4 weken vooraf­gaand aan inclusie. Het protocol werd geamendeerd in oktober 2008, waardoor vanaf dat moment alleen patiënten met een KRAS exon 2 wildtype tumor konden worden geïncludeerd. De belangrijkste exclusiecriteria waren:

1. verdenking op of bewezen hersenmetastasen;
2. afronding adjuvante behandeling korter dan 6 maanden geleden;
3. ernstige cardiale problematiek, zoals een myocardinfarct, korter dan 12 maanden geleden;
4. arteriële of veneuze trombo-embolieën in afgelopen 6 maanden;
5. een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar;
6. een hoog risico op een ileus.

Patiënten werden in een 1:1 ratio gerandomiseerd om hetzij combinatiechemotherapie met cetuximab dan wel met bevacizumab te ondergaan. De behandeling bestond in de cetuximab-groep uit een startdosering van 400 mg/m² gevolgd door wekelijks 250 mg/m² , plus irinotecan 180 mg/m 2 , folinezuur 400 mg/m² en fluorouracil in een bolus van 400 mg/m² gevolgd door een 46 uur durend infuus van 2.400 mg/m² fluorouracil (FOLFIRI).
In de bevacizumab-groep kregen patiënten hetzelfde FOLFIRI-­ schema, maar dan met tweewekelijks bevacizumab 5 mg/kg. De behandeling werd gecontinueerd tot aan ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, een complete respons of als chirurgische resectie van de metastasen mogelijk werd of werd gestopt op verzoek van de patiënt of beslissing van de internist-oncoloog.
Het primaire eindpunt was de objectieve response ratio (ORR) volgens RECIST-versie 1.0 vastgesteld door de onder­ zoekers. De reden voor dit eindpunt volgens de onderzoekers was dat er bij het begin van de studie géén data beschikbaar waren over de overlevingskansen van beide regimes in deze behandelingsfase. Secundaire eindpunten waren progressie­vrije overleving (PFS; gedefinieerd als tijd van randomisatie tot geobjectiveerde ziekteprogressie dan wel overlijden ongeacht de oorzaak), totale overleving (OS; gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en overlijden ongeacht de oorzaak), maximale respons (gedefinieerd als maximale respons­percentage in tumorgrootte in vergelijking met de uitgangs­situatie) en secundaire resectie van levermetastasen met curatieve intentie, alsmede veiligheid en verdraagbaarheid. Tevens werd een zogenaamd per protocol secondary endpoint – namelijk: responskans na 3 cycli – geanalyseerd. Evaluatie van de respons werd initieel na 6 en 12 weken vanaf start van de behandeling verricht en daarna elke 10 weken.
De statische onderbouwing van de trial was gebaseerd op een verwachte responskans van 50 procent in de groep FOLFIRI plus bevacizumab. Met 568 patiënten was berekend dat het onderzoek een significant hogere responskans van 62 procent zou kunnen detecteren in de arm FOLFIRI plus cetuximab (power: 80 procent; eenzijdige Fisher’s exacttest voor significantie van 2,5 procent).

4. Effectiviteit van de behandeling

afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling Tussen januari 2007 en september 2012 werden 752 patiënten uit 116 ziekenhuizen in Duitsland en Oostenrijk gerandomi­seerd. De intention-to-treat- populatie bestond uiteindelijk uit 592 patiënten met een KRAS-wildtype tumor (297 patiënten in de cetuximab-groep en 295 patiënten in de bevacizumab-groep). De demografische en klinische patiëntkarakteristieken van beide studiegroepen lijken vergelijkbaar, hoewel er geen significantie van deze data wordt getoond.
Bij de data cutoff bedroeg de mediane follow-upduur 33 maanden voor de cetuximab-groep en 39 maanden voor de bevacizumab-groep. De mediane behandelduur was 4,8 maanden in de cetuximab-groep en 5,3 maanden in de bevacizumab-groep (respectievelijk 10 en 12 cycli). Tweedelijns behandeling werd toegepast bij ruim 75 procent van de patiënten in beide armen. Cross-over naar bevacizumab vond plaats bij 47 procent van de patiënten en naar cetuximab bij 41 procent van de patiënten.
In de primaire analyse werden complete of partiële responsen vastgesteld bij 184 van de 297 patiënten in de cetuximab-groep (62 procent) en bij 171 van de 295 patiënten in de bevacizumab-groep (58 procent). Dit verschil was niet-significant (OR: 1,18; 95% BI: 0,85-1,64; P = 0,18).
In de per protocol- analyse van de vooraf gedefinieerde groep die ten minste 3 cycli van behandeling hadden ondergaan, was de responskans in de cetuximab-groep significant hoger dan in de bevacizumab-groep: 184 van 255 patiënten (72 procent) versus 171 van 271 patiënten (63 procent) (P = 0,017). De mediane PFS was 10,0 maanden (95% BI: 8,8-10,8) in de cetuximab-groep en 10,3 maanden (9,8-11,3) in de bevacizumab-groep (HR: 1,06; 95% BI: 0,88-1,26; P = 0,55). Mediane OS was 28,7 maanden (95% BI: 24,0-36,6) in de cetuximab-groep en 25,0 maanden (22,7-27,6) in de bevacizumab-groep (HR: 0,77; 95% BI: 0,62-0,96; P = 0,017). Bij retrospectieve subgroepanalyse van RAS-mutaties die uitgebreider was dan alleen KRAS exon 2 – namelijk ook analyse van KRAS exon 3 en 4 en NRAS exon 2, 3 en 4 – leek dit effect op OS nog groter: in de cetuximab-groep 33,1 maanden (95% BI: 24,5-39,4) en in de bevacizumab-groep 25,6 maanden (95% BI: 22,7-28,6) (HR: 0,70; 95% BI: 0,53-0,92; P = 0,011). Het aantal patiënten dat stopte met de behandeling omdat er een secundaire resectie van metastasen met curatieve intentie mogelijk leek, was niet verschillend tussen beide groepen: 36 van de 297 patiënten in de cetuximab-groep (12 procent) en 40 van de 295 patiënten in de bevacizumab-groep (14 procent). De toxiciteit was zoals verwacht verschillend voor cetuximab en bevacizumab, maar niet verschillend ten aanzien van de incidentie van graad 3 toxiciteit in welke vorm dan ook.

Discussie

De resultaten van deze gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een gemetastaseerd CRC tonen geen significant verschil in het primaire eindpunt van responskans: 62 procent voor de cetuximab-groep versus 58 procent voor de bevacizumab-­groep (OR: 1,18; 95% BI: 0,85-1,64; P = 0,18). De commissie BOM hanteert responskans overigens niet als relevant klinisch eindpunt, maar richt zich bij de beoordeling van effectiviteit in fase III-studies op PFS of OS als relevante eindpunten.
In de besproken studie is één van de secundaire eindpunten, responskans na 3 cycli, wel significant verschillend: 72 procent voor de cetuximab-groep en 58 procent voor de bevacizumab-groep (HR: 0,77; P = 0,017). Dit verschil in responskans leidde echter niet tot een groter aantal secundaire resecties met cura­tieve intentie; de klinische waarde van een verschil in respons­kans na 3 cycli chemotherapie is daarmee niet aangetoond. PFS en mediane PFS zijn niet verschillend, maar in de groep KRAS-wildtype wordt een significant OS-voordeel gezien: 28,7 maanden in de cetuximab-groep (95% BI: 24,0-36,6) versus 25,0 maanden (22,7-27,6) in de bevacizumab-groep (HR: 0,77; 95% BI: 0,62-0,96; P = 0,017). Ook in de groep met RAS-wildtype wordt een significant OS-voordeel gezien: 33,1 maanden (95% BI: 24,5-39,4) in de cetuximab-groep en 25,6 maanden in de bevacizumab-groep (95% BI: 22,7-28,6) (HR: 0,70; 95% BI: 0,53-0,92; P = 0,011). Deze laatste bevindingen worden niet goed begrepen en verdienen nader onderzoek, met name ook omdat de PFS niet verschillend is en de OS-curves pas uit elkaar gaan lopen na beëindiging van de eerstelijns behandeling. Hierbij moet worden opgemerkt dat iets minder patiënten de cross-over naar cetuximab in de tweede lijn maakten dan naar bevacizumab (41 versus 47 procent). In de al eerder aangehaalde CALGB/SWOG 80405-studie wordt bij een vergelijkbare studieopzet geen verschil in OS aangetoond. ¹⁰ 
Het veiligheidsprofiel van beide behandelingen is zoals verwacht vergelijkbaar. Ook deze bevindingen lijken in grote lijnen overeen te komen met de nog niet gepubliceerde, maar wel gepresenteerde data van de CALGB/SWOG 80405-studie.¹⁰ Concluderend is het primaire eindpunt van de hier besproken studie niet behaald en is er op dit moment geen reden om de eerdere adviezen ten aanzien van het gebruik van EGFR-therapie in de eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd CRC aan te passen. Ten aanzien van de toepasbaarheid van de hier gepresenteerde gegevens dient te worden opgemerkt dat FOLFIRI in Nederland een weinig gebruikt chemotherapieschema is.

Tabel 1. Resultaten FIRE-3 afgezet tegen de PASKWIL-criteria. * secundaire eindpunten in deze studie

5. Kosten

Cetuximab wordt na een eenmalige oplaaddosis van 400 mg/m² gegeven in een dosering van wekelijks 250 mg/m² . Bij een BSA van 1,8 m² en een prijs van 226 euro per ampul van 100 mg bedragen de behandelkosten per maand gemiddeld 3.618 euro. Bevacizumab wordt gegeven in een dosering van 5 mg/kg elke 2 weken. Bij een gewicht van 80 kg en een prijs van 333 euro per ampul van 100 mg bedragen de behandelkosten per maand gemiddeld 2.666 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 28 oktober 2014).

Conclusie

Bij patiënten met een gemetastaseerd RAS-wildtype CRC leidt FOLFIRI met cetuximab niet tot een hogere radio­logische responskans dan FOLFIRI met bevacizumab (62 versus 58 procent; OR: 1,18; 95% BI: 0,85-1,64; P = 0,18). De discrepantie tussen de uitkomsten van beide secundaire eindpunten PFS en OS is onbegrepen en behoeft bevestiging vanuit de nog te publiceren resultaten van CALGB/SWOG 80405-studie. Op basis van deze uitkomst is er voor de Nederlandse situatie géén reden om cetuximab in plaats van bevacizumab toe te voegen aan eerstelijns FOLFIRI-chemotherapie voor patiënten met een gemetastaseerd RAS-wildtype CRC, tenzij er een contra-indicatie bestaat voor het gebruik van bevacizumab.