Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-09-2001
  • E-pubdatum
  • 14-09-2001

Cisplatine/gemcitabine bij gemetastaseerd blaascarcinoom

Download PDF

MVAC wordt min of meer beschouwd als het standaard chemotherapieschema voor het gemetastaseerd blaascarcinoom.
Hoewel met MVAC zowel een hoge repons (gemiddeld 50 procent) als verbetering van de overleving (mediane overleving 12 maanden) worden bereikt, leidt dit schema tot significante morbiditeit. De gemiddelde patiënt die zich presenteert met gemetastaseerde ziekte is rond de 70 jaar, en mede vanwege roken als gecombineerde risicofactor hebben veel patiënten obstructieve longziekte en/of cardiovasculaire aandoeningen. MVAC geeft aanzienlijke myelosuppressie, hetgeen bij 25 procent van de patiënten tijdens de behandeling tot neutropene koorts leidt, bij 50 procent van de patiënten graad 2 tot 3 mucositis en bij 3 procent zelfs tot chemotherapiegerelateerde mortaliteit.
Gemcitabine blijkt bij patiënten die eerder gefaald hadden op MVAC alsnog effectief. Dit is opmerkelijk, daar patiënten die falen op MVAC tot dusver refractair waren voor andere cytostatica. Het responspercentage van 27 procent na gemcitabine is onafhankelijk van het feit of de patiënten eerder behandeld zijn of niet. Combinatie van gemcitabine en cisplatine (GC) is in drie fase II-studies onderzocht. De twee grootste studies, waarvan er één is uitgevoerd in de Verenigde Staten en één in Canada, zijn onlangs gepubliceerd.
De responspercentages waren respectievelijk 41 en 57 procent en de mediane overleving respectievelijk 14,3 en 13,2 maanden (1, 2).

FASE III-STUDIE
Van 1996 tot 1998 is een grote multinationale fase III-studie uitgevoerd waarin CG werd vergeleken met MVAC (5). De studie was opgezet om een verbetering van 4 maanden te detecteren in de mediane overleving in de CG-arm en hiertoe waren 400 patiënten nodig. In totaal zijn 405 patiënten in de studie geïncludeerd. Na een mediane follow-up van 19 maanden werd geconcludeerd dat er geen verschil was in de mediane overleving (CG 13,9 maanden en MVAC 14,8 maanden; Hazard Ratio 1,04; 95 procent CI: 0,82 tot 1,32;p = 0,75). Ook de tijd tot progressie (7,4 maanden in beide armen) en de overall respons (49 versus 46 procent) waren vergelijkbaar. In vergelijking tot MVAC ontwikkelden in de CG-arm minder patiënten graad 3 tot 4 neutropenie (respectievelijk in 71 en 82 procent in de CG- en de MVAC-arm), neutropene koorts (respectievelijk in 2 en 14 procent) en graad 3 tot 4 mucositis (respectievelijk in 1 en 22 procent).
De mortaliteit ten gevolge van toxiciteit was 1 procent na CG en 3 procent na MVAC. Vanwege de hogere incidentie van neutropene koorts en mucositis waren er in de MVAC-arm meer ziekenhuisopnames noodzakelijk (49 opnames met een totale duur van 272 dagen) dan in de CG-arm (9 opnames met een totale duur van 33 dagen). Wat betreft de kwaliteit van leven was de vermoeidheidsindex in het voordeel van CG.
Hoewel de onderzoekers geen formele kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd hebben, overtroffen de kosten voor extra ziekenhuisopnames, G-CSF, antibiotica, antivirale en antifungale middelen in de MVAC-arm de kosten voor gemcitabine in de CG-arm (6).
Ondanks het feit dat de studie geen verschil heeft kunnen aantonen in overleving, hetgeen het primaire eindpunt was, was de gunstige risicoratio de reden om deze resultaten te bezien in het licht van een secundaire doelstelling; namelijk het aantonen van therapeutische niet-inferioriteit. Dit is gerechtvaardigd door de lagere toxiciteit van GC met minder ziekenhuisopnames en gebruik van medische middelen.
Hoewel de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval van de voor prognostische factoren gecorrigeerde Hazard Ratio voor overleving de 1,2 net overschrijdt (1,22), is niet-inferioriteit aannemelijk (4). CG kan derhalve worden beschouwd als een goed alternatief voor MVAC voor patiënten met gemetastaseerde blaaskanker, met een vergelijkbare therapeutische winst en minder bijwerkingen.
Wel moet worden opgemerkt dat een deel van de toxiciteit in de MVAC-arm mogelijk had kunnen worden beperkt door G-CSF profylaxe. G-CSF, ter beperking van de duur van de neutropenie conform het onderzoeksprotocol, werd slechts beperkt toegepast. Anderzijds is er, conform de Nederlandse richtlijn met betrekking tot de toepassing van hematopoietische groeifactoren, geen indicatie voor primair gebruik van G-CSF als ondersteuning van chemotherapie in de palliatieve setting.

Paskwil-criteria 

Uitkomst (verschil)
Von der Maase 2000 (5) 
Palliatief  
  • Responskans 20%
3% (49 vs 46%)
  • Responsduur > 6 wk     
9,6 versus 11,0 mnd (ns)
  • TTP > 6 wk
7,4 mnd in beide armen
Overleving*  
  • Mediaan > 6 wk
1 mnd korter (13,8 vs 14,8 mnd, ns)
  •  Na 1 jaar > 20%
5% lager (58 vs 63%, ns)
   
Specifieke bijwerkingen
  • Mortaliteit

(GC versus MVAC)
Verschil in mortaliteit 2% (1 vs 3%)

  •  Acuut, ernstig (opname) < 25%   

Verschil in opnames 6% (1 vs 7%)

  Graad 3-4 leukopenie 11% lager
(71 vs 82%)
  Opnames voor neutropene koorts
20% lager (5 vs 25%)
  Opnameduur gemiddeld 3,5 vs
5,5 dagen per opname

  • Chronisch (beperkend) < 10%
Neutropene koorts: 12% lager
(2 vs 14%)
  Infecties: 12,5% lager
(2,5 vs 15%)
  Verschil in optreden van sepsis
11% (1 vs 12%)
  Graad 3-4 mucositis: 21% lager
(1 vs 22%)
  Gebruik van groeifactoren: 15%
minder (6 vs 21%)
   
Impact van behandeling  
  • ≤ 5 dagen
Twee dagen opname: beide armen
  • ≤ 3 dagen
Tweemaal poliklinisch (dag 8 en 15):
beide armen
 
Kwaliteit van leven

 
  • PS-respons (WHO/Karnofsky)
    > 20% verbetering

Toename gewicht > 5% in 9%
(3 vs 12%, p < 0.02)
Afname gewicht > 5% in 8%
(8 vs 16%, p < 0.02)
  • Stabiele PS, TTP-PS > 6 wk
Toename KPS > 10%,
verschil 6% (37 vs 31%, ns)
  Afname moeheid > 10%,
verschil 5% (33 vs 28%, ns)
  Toename moeheid > 10%,
verschil 5% (44 vs 49 %, ns)
   
Level of evidence  
Eén of meer fase III-
studie(s) of meta-analyse
Eén fase III-studie
 
   
Kosten  
Medicijn per behandeling
standaard patiënt (1,73m2)

Kosten gemcitabine ƒ 12.600,–
(3 inj. per 4 w x 6), d.w.z. ƒ 2100,-
per kuur (medicatiekosten per
gemiddelde patiënt).

 

CONCLUSIE EN OVERWEGINGEN
GC doet niet onder voor MVAC in effectiviteit (respons, PFS en overleving), maar is beduidend minder toxisch. Met name het verschil in neutropene sepsis en ernstige (graad 3 tot 4) mucositis zijn van gewicht. Naar Paskwil-criteria gemeten zijn de gevonden verschillen in ernstige toxiciteit en acute opnames echter niet voldoende: 9 opnames (1 procent) voor neutropene koorts na GC versus 49 (7 procent) na MVAC;een verschil van 6 procent. De verschillen in neutropene sepsis (1 versus 12 procent) en mucositis (1 versus 22 procent) zijn zeker klinisch relevant. Vanwege de geringere toxiciteit van de chemotherapie komt behandeling met chemotherapie bij de oudere blaaskankerpatiënt, voor wie het MVAC-schema doorgaans te toxisch is, binnen bereik.
Geconcludeerd kan worden dat gemcitabine in combinatie met cisplatine kan worden beschouwd als een alternatief voor MVAC bij de behandeling van het gemetastaseerde blaascarcinoom. Vanwege de geringere toxiciteit heeft gemcitabine-cisplatine de voorkeur, vooral bij de oudere en minder vitale patiënt.

Referenties

Referenties

  1. Kaufman D, Raghaven D, Carducci M et al. Phase II trial of cisplatin plus gemcitabine in patients with metastatic urothelial cell cancer. J Clin Oncol, 2000, 18, 1821-1827
  2. Moore MJ, Winquist EW, Murray N et al. Gemcitabine plus cisplatin: an active regimen in advanced urothelial cell cancer. J Clin Oncol, 1999, 178, 2876-2881.
  3. Von der Maase H, Andersen L, Crino L et al. Weekly gemcitabine and cisplatin combination therapy in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium. Ann Oncol, 1999, 10, 1461-1465.
  4. Cohen MH, Rothmann M. Gemcitabine and cisplatin for advanced, metastatic bladder cancer. J Clin Oncol, 2001, 18, 1229. In response: Von der Maase H, Hayden AM, ibid p 1230.
  5. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large randomized, multinational, multicenter, phase III study.J Clin Oncol, 2000, 17, 3068-3077.
  6. Von der Maase H, Hansen SW, Liepa A, et al.Health care resource use for patients with advanced bladder treated with gemcitabine plus cisplatin (GC) versus MVAC in a phase III trial. Ann Oncol, 2000, 11, 74 (abstr 3270).