Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-09-2013
  • E-pubdatum
  • 07-01-2014

Crizotinib voor de behandeling van EML4-ALK-positief niet-kleincellig bronchuscarcinoom

Download PDF

Introductie 
In 2007 beschreven Soda en collega’s een tot dan toe onbekende oncogene driver in een kleine groep patiënten met een adenocarcinoom van de long. Het betrof een inversie op chromosoom 2p. Het fusiegen bestaat uit een gedeelte van het echinoderm microtubule-associated-protein-like 4 (EML4) en het anaplastic lymphoma like kinase (ALK) waarvan het eiwitproduct in 3T3 celtransformerende eigenschappen heeft [1]. Er blijken diverse varianten van het fusiegen te bestaan waarbij ook andere ‘partners’ van ALK betrokken zijn [2, 3]. EML4-ALK-translocaties komen voor bij ongeveer 4 procent van de patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom [4]. Detectie van dit gen-rearrangement gebeurt in de regel met een FISH-techniek. Recentelijk is beschreven dat patiënten waarbij in het tumorbiopt immunohistochemische kleuringen op ALK sterk positief zijn (2-3+) de a priori kans op een ALK-translocatie meer dan 90 procent is [5].
Min of meer bij toeval werd ontdekt dat crizotinib, oorspronkelijk ontwikkeld als een tyrosinekinaseremmer van mesenchymal- epithelial transition (MET), klinisch relevante activiteit heeft bij patiënten met een EML4-ALK-translocatie. In een fase I-studie met crizotinib werd bij 2 patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een opmerkelijke tumorregressie waargenomen. Bij verdere analyse van deze 2 patiënten bleek dat zij een EML4-ALK-translocatie in de tumor hadden. Vervolgens werden in een expansiecohort van deze fase I-studie op de aanbevolen dosering (tweemaal daags 250 mg) 82 patiënten met een EML4-ALK-positief longcarcinoom (op basis van FISH) behandeld [6]. Van belang is dat géén van deze patiënten een MET-abnormaliteit (amplificatie of mutatie) in de tumor had. De helft van de patiënten had meer dan 3 voorafgaande lijnen chemotherapie gehad alvorens zij werden geïncludeerd in de studie. De response rate (RR) in deze patiëntengroep was 57 procent (95% CI: 46-68) en 27 patiënten (33 procent) hadden gedurende langere tijd stabiele ziekte. Toxiciteit van crizotinib beperkte zich tot CTC-NCIC graad 1 en 2 misselijkheid, braken en diarree bij ongeveer de helft van de patiënten. Een aparte vorm van toxiciteit betreft voorbijgaande visusstoornissen die vaak in het begin van de behandeling optreden. De enige graad 3 toxiciteit die met enige regelmaat (5 procent) werd waargenomen betrof leverfunctiestoornissen, die snel reversibel zijn na staken van de behandeling. Uiteindelijk omvatte het expansiecohort van de fase I-studie 149 patiënten. In totaal 87 patiënten hadden een objectieve respons (60,8 procent; 95% CI: 52-63). De mediane responsduur was 49,1 weken (95% CI: 39-75). De mediane overleving in deze zwaar voorbehandelde groep patiënten was niet bekend. De overleving op 6 en 12 maanden bedroeg 87,9 en 74,3 procent [7]. Gebaseerd op deze gegevens is crizotinib door de FDA goedgekeurd op voorwaarde dat er fase III-studies zouden worden uitgevoerd. Recentelijk zijn de resultaten van de eerste fase III-studie gepubliceerd [8]. De studie wordt in deze publicatie besproken.

1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de te bespreken studie worden patiënten met een EML4-ALK-positief gemetastaseerd longcarcinoom na falen van eerstelijns platinabevattende behandeling gerandomiseerd naar behandeling met crizotinib (experimentele arm) of tweedelijns chemotherapie bestaande uit pemetrexed of docetaxel (standaardarm).

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Voor patiënten met een gemetastaseerd NSCLC die progressie vertonen na eerstelijns behandeling met platinabevattende chemotherapie is de standaardbehandeling in de tweede lijn pemetrexed of docetaxel, afhankelijk van de ‘partner’ van platina in de eerste lijn.

3. Methode en kwaliteit van de studie
Het betrof een gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten die progressie hadden na platinabevattende eerstelijns chemotherapie. Tussen februari 2010 en februari 2012 werden 4.967 patiënten gescreend. Hiervan werden 347 patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen de standaard tweedelijns chemotherapie (docetaxel of pemetrexed single agent) of crizotinib 2 d.d. 250 mg. De belangrijkste inclusiecriteria waren EML4-ALK-positief longcarcinoom (bevestigd in een centraal laboratorium met behulp van een FISH breakapart assay), ECOG-performancescore 0-2 en meetbare ziekte. Patiënten met stabiele hersenmetastasen waren niet uitgesloten van deelname aan deze studie. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), responskans (RR), veiligheid en kwaliteit van leven gemeten met de vragenlijsten QLQ-C30 en QLQ-LC13. De respons op de gegeven behandeling werd elke 6 weken geëvalueerd met behulp van relevante CT-scans.
De studie was opgezet om met 90 procent power een toename van 56 procent in het primaire eindpunt PFS (van 4,5 naar 7,0 maanden) te kunnen aantonen, met een eenzijdig significantieniveau van 2,5 procent.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
De patiëntkarakteristieken waren gelijk verdeeld over beide armen. Het primaire eindpunt mediane PFS was 3,0 maanden in de standaardarm en 7,7 maanden in de experimentele arm (HR voor progressie of overlijden: 0,49; 95% CI: 0,37-0,64; P < 0,0001). De RR was 65 procent (95% CI: 58-72) in de experimentele arm en 20 procent (95% CI: 14-26) in de standaardarm (P < 0,001). Ten tijde van publicatie van de studieresultaten was slechts een interimanalyse voor OS voorhanden; deze liet geen verschil zien tussen beide armen in de studie (hoogstwaarschijnlijk samenhangend met de toegestane cross-over). De toxiciteit van behandeling met crizotinib was niet verschillend van de resultaten gevonden in de fase I-studie; voornamelijk visusstoornissen, gastrointestinale bijwerkingen en leverfunctiestoornissen. Alleen deze laatstgenoemde bijwerking werd in een belangrijk deel (16 procent) van de behandelde patiënten als graad 3-4 waargenomen. De analyse van kwaliteit van leven, gebruikmakend van de vragenlijsten QLQ-C30 en QLQ-LC13, liet op het gecombineerde eindpunt van toename van de klachten hoesten, kortademigheid of thoraxpijn een mediane tijd van 5,6 maanden voor de experimentele arm en 1,4 maanden voor de standaardarm zien (HR: 0,54; 95% CI: 0,40-0,71; P < 0,001).

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen effectiviteit aan van crizotinib in de tweedelijns behandeling van EML4-ALK-positief gemetastaseerd longcarcinoom na falen van eerstelijns platinabevattende behandeling. Het primaire eindpunt PFS nam met ruim 4 maanden toe (HR voor progressie of overlijden: 0,49; 95% CI: 0,37-0,64; P < 0,0001). De toxiciteit van crizotinib is hanteerbaar.

5. Kosten
De kosten van 1 maand behandeling met crizotinib bedragen 5.400 euro.

Pallatief, effectiviteit   
  • winst progressievrije overleving    

 

3,0 vs 7,7 maanden 
HR: 0,49 (95% CI: 0,37-0,64; P < 0,0001)     
+
 
  • winst totale overleving 
n.v.t.
 
Bijwerkingen       
  • lethaal < 5%
< 0%
  • acuut, ernstig < 25%
onbekend
  • chronisch < 10% 
 
  
Kwaliteit van leven     
  • geen ernstige deterioratie 
verbeterd t.o.v. standaardarm
 
Impact van behandeling      
  • acceptabele behandellast 
oraal i.p.v. intraveneus (standaardarm)
 
Level of evidence  1 fase III-studie 
 
Kosten  € 5.049 euro per 28 dagen  

Tabel 1.Resultaten studie Shaw et al [8] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.

Conclusie 
Voor patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de long met een EML4-ALK-translocatie leidt behandeling met crizotinib tot een langere PFS en verbetering van kwaliteit van leven in vergelijking met standaard tweedelijns chemotherapie.

Referenties

Referenties

  1. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448(7153):561-6. 
  2. Takeuchi K, Choi YL, Togashi Y, et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2009;15(9):3143-9. 
  3. Togashi Y, Soda M, Sakata S, et al. KLC1-ALK: a novel fusion in lung cancer identified using a formalin-fixed paraffin-embedded tissue only. PLoS One 2012;7(2):e31323. 
  4. Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS: an analysis of 1,683 patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013 (epub ahead of print). 
  5. Peters S. Molecular typing of lung cancer: more pieces to the puzzle. Ann Oncol 2012;23(suppl 9):abstr 3491. 
  6. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(18):1693-703. 
  7. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012;13(10):1011-9. 
  8. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013;368(25):2385-94.