Dacomitinib bij niet-kleincellig longcarcinoom met een activerende EGFR-mutatie

Inleiding

Een activerende epidermale groeifactorreceptor-mutatie (EGFR-mutatie) komt bij ongeveer 10 procent van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) voor. In de palliatieve setting bestaat de standaard eerstelijnsbehandeling uit een EGFR-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI). Een behandeling met een EGFR-TKI in deze setting leidt tot een significant langere progressievrije overleving (PFS) en een betere kwaliteit van leven dan een behandeling met chemotherapie. De mediane PFS bij gebruik van gefitinib, erlotinib of afatinib bedraagt gemiddeld 11 maanden. Naast positieve adviezen voor deze middelen bracht de commissie BOM recentelijk ook voor osimertinib voor deze indicatie een positief advies uit.^1-4 De FLAURA-studie toonde dat eerstelijnsbehandeling met osimertinib leidt tot een mediane PFS van 18,9 maanden en een mediane overleving (OS) van 38,6 maanden. De hier te bespreken gerandomiseerde fase III-studie ARCHER1050 (open label) betreft de vergelijking van het effect van dacomitinib, een EGFR­-TKI van de tweede generatie, ten opzichte van gefitinib, een EGFR-TKI van de eerste generatie, bij patiënten met een stadium IIIb/IV NSCLC met een EGFR-mutatie.^5-6  
EMA heeft dacomitinib geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een activerende EGFR-mutatie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijnsbehandeling met dacomitinib werd onderzocht bij patiënten met stadium IIIb/IV NSCLC met een activerende EGFR-mutatie (ex19del of Leu858Arg).

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de ARCHER1050-studie wordt palliatieve behandeling met dacomitinib vergeleken met gefitinib. Volgens de Nederlandse richtlijn komen patiënten met een activerende EGFR-mutatie in aanmerking voor eerstelijnsbehandeling met een EGFR-­TKI zoals erlotinib, gefitinib, of afatinib. Recentelijk is aangetoond dat met osimertinib, een EGFR-TKI van de derde generatie, zowel een langere PFS als OS gezien wordt dan met TKI’s van de eerste generatie: erlotinib en gefitinib. Osimertinib is voor deze indicatie goedgekeurd door de EMA en beschikbaar in Nederland. Ten tijde van de uitvoer van de ARCHER1050-studie was gefitinib een van de behandelopties die in deze setting gegeven kan worden.

3. Methode en kwaliteit van de studie

ARCHER1050 is een gerandomiseerde eerstelijns fase IIImulticenterstudie voor patiënten met een IIIb/IV NSCLC met een EGFR-mutatie (ex19del of Leu858). Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar (20 jaar voor patiënten uit Japan en Zuid-Korea) of ouder te zijn, een ECOG-performancestatus van 0-1 en adequate lever-, nierfunctie en hematologie te hebben. Daarnaast moest er tumormateriaal beschikbaar zijn voor centrale EGFR-mutatiebepaling en moest er meetbare ziekte zijn volgens RECIST1.1. Patiënten met hersenmetastasen, leptomeningeale metastasen, voorgeschiedenis van pneumonitis/interstitiële longziekten en instabiele of substantiële cardiovasculaire ziekte werden geëxcludeerd. Daarnaast mochten patiënten geen eerdere systemische behandeling voor stadium IIIb/IV NSCLC hebben gehad. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met dacomitinib (45 mg 1 d.d. per os) en gefitinib (250 mg 1 d.d. per os) in een cyclus van 28 dagen tot aan progressie, onacceptabele bijwerkingen, non-compliance, starten van een andere oncologische behandeling of intrekken van toe- stemming of overlijden. De randomisatie werd gestratificeerd naar ras (Japans versus Chinees versus anders OostAziatisch versus non-Aziatisch) en naar het type EGFR-mutatie (ex19del versus Leu858Arg). Dosisaanpassing en behandelonderbreking van dacomitinib waren toegestaan bij toxiciteit van graad 3 of hoger of langdurige toxiciteit van graad 2 (dosisreductie naar 30 mg en 15 mg per dag). Dosisreductie van gefitinib is niet mogelijk; wanneer de behandeling met gefitinib onderbroken moest worden in verband met toxiciteit, dan werd de behandeling hervat met 250 mg om de dag. De behandeling met dacomitinib werd gestaakt na een behandelonderbreking vanwege toxiciteit van meer dan 2 weken (na overleg met de sponsor was hervatten na langere onderbreking soms toegestaan). Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) bepaald door onafhankelijke beoordeling. Secundaire eindpunten waren PFS bepaald door de lokale onderzoeker, responskans, responsduur, OS en OS na 30 maanden. Additionele secundaire eindpunten waren veiligheid en patiëntgerapporteerde uitkomstmaten (PROM’s). Een CT-scan voor evaluatie werd gemaakt voor start, na cyclus 1 en 2 en daarna elke 2 cycli (56 dagen). PROM’s werden afgenomen op dag 1, 8 en 15 van cyclus 1 en daarna op dag 1 van elke cyclus met behulp van de EORT-C­QLQ­-C30 en QLQ-­LC13. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC­AE v 4.0 . Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.
In het ontwerp van de studie waren er 440 patiënten en 256 PFS-events nodig om met 90 procent power en een eenzijdige alfa van 2,5 procent een hazard ratio (HR) van 0,667 voor recidief vast te kunnen stellen. Dit komt overeen met 50 procent verbetering in PFS. OS werd bepaald na 201 OS-events. In een interim-analyse werd voorzien wanneer ongeveer 100 PFS-events hadden plaatsgevonden.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen mei 2013 en maart 2015 werden 452 patiënten geïncludeerd door 71 centra in 7 landen: 227 patiënten werden gerandomiseerd in de dacomitinib-groep en 225 patiënten in de gefitinib-­groep. De mediane follow­up bedroeg 22,1 maanden. Er waren op dat moment 315 patiënten met ziekteprogressie: 60 procent in de dacomitinib-groep en 80 procent in de gefitinib­-groep. De mediane behandelduur in de dacomitinib-groep bedroeg 15,3 maanden en in de gefinitib­groep 12,0 maanden. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar, de mediane leeftijd was 62 jaar (dacomitinib) en 61 jaar (gefitinib), drie­kwart van de patiënten was afkomstig uit Azië en twee derde van de patiënten had nooit gerookt. In de dacomitinib-groep kreeg 41 procent van de patiënten een behandeling na progressie versus 56 procent in de gefitinib-­groep. Deze vervolg - behandeling was chemotherapie bij respectievelijk 27,8 en 35,6 procent van de patiënten en osimertinib bij respectievelijk 7,9 en 12,9 procent van de patiënten.
Het primaire eindpunt PFS in de intention to treat-populatie was statistisch significant langer in de dacomitinib­-groep dan in de gefitinib-­groep (HR: 0,59 [95%­BI: 0,47­0,74]; P < 0,0001). De mediane PFS bedroeg 14,7 maanden (95%­BI: 11,1­16,1) in de dacomitinib­-groep en 9,2 maanden (95%­BI: 9,1­11,0) in de gefitinib-­groep. Het voordeel was aanwezig voor alle subgroepen, uitgezonderd de niet-Aziatische patiënten, maar dit was een kleine subgroep (25 procent). Naast de primaire analyse voor PFS werd ook het secundaire eindpunt OS beoordeeld na een mediane follow-up van 31 maanden.⁶ De OS was significant langer in de dacomitinib­-groep dan in de gefitinib-­groep (HR: 0,76 [95%­BI: 0,58­0,99]; P = 0,044). De mediane OS bedroeg 34,1 maanden (95%­BI: 29,5­37,7) in de dacomitinib­-groep en 26,8 maanden (95%­ BI: 23,7­32,1) in de gefitinib­-groep.
Van de 452 geïncludeerde patiënten werden er 451 meegenomen in de veiligheidsanalyse; 1 patiënt uit de gefitinib­-groep is niet gestart met behandeling vanwege snelle progressie.

Bijwerkingen werden vaker gezien bij de patiënten die behandeld werden met dacomitinib, bijwerkingen van graad 3-4 traden op bij 63 procent van de patiënten in de dacomitinib-groep en bij 41 procent van de patiënten in de gefitinib­-groep. De meest frequent voorkomende bijwerkingen (alle graderingen) waren: diarree (87 versus 56 procent), paronychia (61 versus 20 procent), dermatitis acneiform (49 versus 29 procent) en stomatitis (44 versus 17 procent). In de dacomitinib-groep werd dosisreductie bij 66 procent van de patiënten toegepast, tegenover 8 procent in de gefitinib­ groep (verlenging van het interval). Tijdelijke onderbreking van de behandeling werd gezien bij 78 procent van de patiënten in de dacomitinib-groep en bij 54 procent in de gefitinib­-groep. Er wordt niet beschreven hoeveel patiënten de behandeling staakten vanwege bijwerkingen. In de dacomitinib-groep zijn 22 patiënten overleden aan bijwerkingen van de behandeling; de relatie met behandeling is echter onduidelijk (8 geduid als ziekteprogressie) ten opzichte van 20 in de gefitinib­groep (11 ziekteprogressie). Daarnaast worden 3 overlijdens gemeld ten gevolge van toxiciteit: 2 in de dacomitinib-groep (diarree en cholelithiasis/leverziekte) en 1 in de gefitinib­groep (colon diverticulitis/colonruptuur).
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 in de dacomitinib-groep waren dermatitis acneiform (14 procent versus geen in de gefitinib­groep) en diarree (8 versus 1 pro­ cent in de gefitinib­-groep). Analyses van kwaliteit van leven tonen voor de dacomitinib- groep ten opzichte van de gefitinib­-groep een statistisch significant slechtere score voor diarree (P < 0,0001) en pijn­lijke mond (P < 0,0001). Gesteld wordt dat deze verschillen waarschijnlijk wel klinisch relevant zijn. Daarnaast was de globale verbetering van kwaliteit van leven hoger in de gefitinib­-groep dan in de dacomitinib-­groep (P = 0,0002). Dacomitinib scoorde iets beter voor het symptoom pijn op de borst (P = 0,0235). Er was geen verschil in tijd tot verslechtering van klachten.

Discussie

In de ARCHER1050-­studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van palliatieve behandeling met dacomitinib ten opzichte van standaardbehandeling met gefitinib bij patiënten met een stadium IIIb/IV NSCLC met een activerende EGFR-mutatie (HR: 0,59 [95%­BI: 0,47­74]; P < 0,0001). De PFS nam toe van 9,2 naar 14,7 maanden. Tevens werd er een significante verlenging van de OS gezien (HR: 0,76 [95%­BI: 0,58­0,99]). De mediane OS bedroeg in de dacomitinib-groep 34,1 maanden en in de gefitinib­-groep 26,8 maanden. De PFS­ en OS-verlenging voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positieve beoordeling.
In de dacomitinib-groep werd echter beduidend meer toxiciteit gezien, met name diarree, paronychia, dermatitis acneiform en stomatitis. Deze toxiciteit had ook impact op de kwaliteit van leven, die in de dacomitinib-groep slechter was dan in de gefitinib­-groep. Voor dezelfde indicatie is er ook een positief advies van de commissie BOM voor osimertinib. Hoewel er geen formele vergelijkende studie is met dacomitinib versus osimertinib, lijkt het toxiciteits- profiel van osimertinib gunstiger te zijn. Tot slot namen in deze ARCHER1050-studie met name Aziatische patiënten (75 procent) deel en werd er geen verschil in PFS gevonden in de subgroep niet-Aziatische patiënten.

5. Kosten

De behandeling met dacomitinib kost 2.746,62 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 7 februari 2020). De totale medicatiekosten bij een mediane behandelduur van 15,3 maanden komen daarmee op 45.623,62 euro.
De behandeling met gefitinib kost 2.261,98 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 7 februari 2020). De totale medicatiekosten bij een mediane behandelduur van 12 maanden komen daarmee op 29.470,37 euro.

Conclusie

In de hier besproken ARCHER1050-studie wordt bij patiënten met stadium IIIb/IV NSCLC met een activerende EGFR-mutatie (ex 19del of Leu858Arg) na een follow-up van mediaan 21 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na palliatieve behandeling met dacomitinib dan na standaardbehandeling met gefitinib (HR: 0,59 [95%­BI: 0,47-0,74]; P < 0,0001). Voorts is de OS ruim 7 maanden langer (HR: 0,76 [95%­BI 0,58­0,99]; P = 0,044).
Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling. Dit voordeel in PFS en OS gaat echter gepaard met meer toxiciteit en een slechtere algehele kwaliteit van leven.