Darolutamide toegevoegd aan androgeendeprivatietherapie bij hormoongevoelig gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Inleiding

Prostaatkanker wordt bij ongeveer 16.000 mannen per jaar in Nederland gediagnosticeerd. Bij ruim 4.000 mannen betreft dit primair gemetastaseerde ziekte.¹ Androgeendeprivatietherapie (ADT) door middel van chirurgische of chemische castratie vormt al decennialang de basis van de behandeling van een gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Bij mannen die bij diagnose een hoogvolume gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) hebben en fit zijn voor chemotherapie, levert toevoeging van docetaxel en prednisolon aan ADT een langere overleving (OS) op.^2,3 In 2017 bleek dat ook de toevoeging van abirateron en prednisolon aan ADT bij patiënten met mHSPC een overlevingswinst gaf ten opzichte van ADT alleen.^4-6 Inmiddels is ook voor enzalutamide en apalutamide aangetoond dat de OS bij patiënten met mHSPC verlengd wordt.^7,8 Bij fitte patiënten met hoogvolumeziekte wordt tripeltherapie met ADT, docetaxel en abirateron overwogen op basis van verbetering in OS ten opzichte van ADT met docetaxel zoals aangetoond in de PEACE-1-studie.⁹ Darolutamide heeft een antiandrogene werking doordat het de binding van androgenen aan de androgeenreceptor blokkeert, de translocatie van geactiveerde androgeenreceptoren naar de celkern voorkomt en binding van de geactiveerde androgeenreceptoren met het DNA verhindert.

In de ARASENS-studie werd een statistisch significante verbetering in OS aangetoond door toevoeging van darolutamide aan ADT en docetaxel bij patiënten met mHSPC.¹⁰ In de hier te bespreken ARANOTE-studie wordt behandeling met ADT en darolutamide vergeleken met ADT en placebo bij patiënten met mHSPC.¹¹ EMA heeft darolutamide geregistreerd in combinatie met ADT als behandeling voor mannen met mHSPC.

Kankersoort en lijn van behandeling

Behandeling met darolutamide werd onderzocht bij patiënten met mHSPC die worden behandeld met ADT.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland wordt aan patiënten met mHSPC vrijwel altijd ADT in de vorm van chirurgische of chemische castratie gegeven. Patiënten met hoogvolumeziekte kunnen hieraan toegevoegd abirateron en prednisolon krijgen, bij goede conditie in combinatie met 6 cycli docetaxel. Abirateron, apalutamide of enzalutamide zijn voor laagvolumeziekte beschikbaar als toevoeging aan ADT. In Nederland kunnen patiënten met laagvolumeziekte ook radiotherapie op de prostaat krijgen. Tijdens de looptijd van de ARANOTE-studie waren docetaxel, abirateron, apalutamide en enzalutamide beschikbaar als behandeling toegevoegd aan ADT voor deze groep patiënten. De referentiebehandeling met alleen ADT in deze studie is derhalve niet vergelijkbaar met de Nederlandse situatie.

Methoden van de studie

De ARANOTE-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met mHSPC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2 te hebben. Er moest sprake zijn van histologisch of cytologisch bevestigd prostaatcarcinoom en de metastasen moesten vastgesteld zijn met behulp van een botscan, CT- of MRI-scan. Patiënten werden geëxcludeerd indien sprake was van alleen regionale lymfekliermetastasen (lymfeklieren onder de aortabifurcatie), of indien ze voor randomisatie reeds een tweedegeneratie antiandrogeen, chemotherapie of immuuntherapie ontvingen. Alle patiënten kregen ADT (een LHRH-agonist, een LHRH-antagonist of bilaterale orchidectomie) binnen 12 weken voor randomisatie.

Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met darolutamide 600 mg of placebo tweemaal daags oraal ingenomen. De randomisatie werd gestratificeerd naar aanwezigheid van viscerale metastasen (ja versus nee) en eerdere lokale behandeling (ja versus nee). De behandeling met darolutamide of placebo werd gecontinueerd tot radiologische ziekteprogressie, starten van een andere oncologische behandeling, onacceptabele toxiciteit, of intrekking van toestemming. Dosisaanpassing en behandelonderbreking waren toegestaan. De behandeling werd definitief gestaakt na een behandelonderbreking van meer dan 28 dagen. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), centraal beoordeeld volgens RECIST 1.1 voor wekedelenmetastasen en volgens de Prostate Cancer Working Group 3-criteria voor botmetastasen. Secundaire eindpunten waren onder andere OS, tijd tot progressie van pijn (toename van 2 of meer punten op basis van de Brief Pain Inventory-Short Form [BPI-SF]), tijd tot castratieresistentie, tijd tot starten van een volgende lijn systeemtherapie en veiligheid. Beeldvorming met CT- of MRI-scan en botscan werd verricht bij screening en vervolgens iedere 12 weken tot stoppen van de behandeling. Bij elk follow-upbezoek werd ook kwaliteit van leven gemeten met de vragenlijsten BPI-SF en de Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P). Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

Volgens het ontwerp van de studie waren er 665 patiënten en 214 events nodig om met 90% power en een tweezijdige alfa van 5% een verschil in PFS vast te kunnen stellen als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,625 is. Er was niet voorzien in een geplande interim-analyse voor PFS. Ten tijde van de primaire analyse voor PFS werd een geplande interim-analyse voor OS verricht indien de analyse voor PFS positief was en waarbij de alfa volgens de O’Brien-Fleming-verdeelsleutel werd vastgesteld. De finale OS-analyse wordt verricht zodra 180 patiënten overleden zijn.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen maart 2021 en augustus 2022 werden 669 patiënten geïncludeerd door 133 centra in Azië, Afrika, Australië, Europa en Noord- en Zuid-Amerika: 446 patiënten in de darolutamidegroep en 223 patiënten in de placebogroep. De mediane follow-up bedroeg 25,3 maanden in de darolutamidegroep en 25,0 maanden in de placebogroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 70 jaar, 50% had een ECOG-performancestatus van 0, 72% had de novo gemetastaseerde ziekte, 71% had hoog-volumeziekte, en 12% had viscerale metastasen. Er waren ten tijde van de data-cutoff (7 juni 2024) 222 patiënten met radiologische progressie of overlijden, 128 patiënten (29%) in de darolutamidegroep en 94 (42%) in de placebogroep. Het primaire eindpunt PFS was statistisch significant beter in de darolutamidegroep dan in de placebogroep (HR: 0,54 [95%-BI: 0,41-0,71]; p < 0,0001). De mediane PFS was niet bereikt (95%- BI: niet bereikt-niet bereikt) in de darolutamidegroep en 25,0 maanden (95%-BI: 19,0-niet bereikt) in de placebogroep. Het verschil in PFS was consistent in de vooraf gedefinieerde subgroepen.

Bij de interim-analyse voor OS waren 163 patiënten overleden, 103 patiënten (23%) in de darolutamidegroep en 60 (27%) in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch significant (HR: 0,81 [95%-BI: 0,59-1,12]). In de darolutamidegroep kregen 445 patiënten (100%) ten minste 1 gift darolutamide en in de placebogroep kregen 221 patiënten (99%) ten minste 1 gift placebo. 27 patiënten (6%) staakten de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen in de darolutamidegroep en in de placebogroep waren dit 20 patiënten (9%). Er is niet vermeld hoeveel patiënten een dosisreductie kregen. De mediane behandelduur was 24,2 maanden in de darolutamidegroep en 17,3 maanden in de placebogroep. In de darolutamidegroep hadden 137 patiënten (31%) ten minste 1 bijwerking van graad 3 of 4, in de placebogroep waren dit 67 patiënten (30%). De verschillende bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen in lage percentages voor in beide behandelgroepen (< 5%). In de darolutamidegroep en de placebogroep zijn respectievelijk 21 (5%) en 12 patiënten (5%) overleden aan de behandeling. De resultaten van de kwaliteit-van-levenanalyse zijn nog niet gerapporteerd.

In de darolutamidegroep werd de behandeling gestaakt bij 203 patiënten, waarvan 66 patiënten (33%) een systemische vervolgbehandeling kregen. Docetaxel en abirateron werden het meest frequent toegepast, namelijk bij respectievelijk 46 (23%) en 26 (13%) patiënten. In de placebogroep werd de behandeling gestaakt bij 160 patiënten, waarvan 68 patiënten (43%) een systemische vervolgbehandeling kregen. Ook in deze groep werden docetaxel en abirateron het meest frequent gegeven.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De ARANOTE-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met mHSPC. De referentiebehandeling met placebo naast ADT is niet conform de vigerende standaard zowel internationaal als in Nederland. In de looptijd van de studie waren docetaxel, abirateron, apalutamide en enzalutamide beschikbaar voor patiënten met mHSPC op basis van een aangetoond overlevingsvoordeel. De (meer)waarde van darolutamide bij mHSPC binnen het actuele behandellandschap is hierdoor onduidelijk. Na een amendement werd een open-labelfase geïntroduceerd met als doel patiënten de mogelijkheid te geven om darolutamide te krijgen. Het is niet bekend bij hoeveel patiënten dit ook daadwerkelijk gebeurd is. Het percentage patiënten dat een vervolgbehandeling kreeg in de beide behandelarmen is erg laag voor deze patiëntencategorie. Dit roept vraagtekens op over de beschikbaarheid van bewezen effectieve medicatie voor patiënten die in deze studie behandeld zijn en leidt ertoe dat OS niet betrouwbaar vast te stellen zal zijn.

Het aantal benodigde patiënten werd aangepast omdat werd verwacht dat meer patiënten zouden uitvallen door geopolitieke problemen in sommige deelnemende landen. Ook werd de futiliteitsanalyse geschrapt na bekend worden van de positieve resultaten van de ARASENS-studie.

Discussie

In de ARANOTE-studie werd na een mediane follow-up van 25,3 maanden een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van behandeling met darolutamide ten opzichte van placebo bij patiënten met mHSPC die worden behandeld met ADT (HR: 0,54 [95%-BI: 0,41-0,71]; p < 0,0001). De mediane PFS was niet bereikt in de darolutamidegroep en 25,0 maanden in de placebogroep. De referentiebehandeling is niet conform de internationale standaard en komt niet overeen met de Nederlandse praktijk. Daarom is deze studie niet door cieBOM te beoordelen.

Darolutamide is een middel dat in het algemeen goed verdragen wordt. Toevoeging van darolutamide gaat niet gepaard met toename van graad 3-5 bijwerkingen en niet meer patiënten staakten de behandeling vanwege bijwerkingen dan bij placebo. Het is opvallend dat in de interim-analyse nog geen OS-voordeel is aangetoond ondanks het feit dat het benodigde aantal events voor definitieve analyse al bijna bereikt was. Behandeling met abirateron, enzalutamide en apalutamide heeft al wel OS-winst bij patiënten met mHSPC laten zien.^3,7,8

Kosten

De behandeling met darolutamide kost 3.338 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. april 2026). Bij een mediane behandelduur van 24,2 maanden zijn de totale kosten van darolutamide 87.693 euro.

Conclusie

In de hier besproken ARANOTE-studie wordt bij patiënten met mHSPC na een mediane follow-up van 25,3 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na behandeling met ADT en darolutamide dan na ADT en placebo (HR: 0,54 [95%-BI: 0,41-0,71]; p < 0,0001). De referentiebehandeling wordt beschouwd als inferieur en komt niet overeen met de Nederlandse situatie. Om deze reden is de ARANOTE-studie niet te beoordelen door cieBOM.