Eerstelijns combinatiebehandeling met pembrolizumab en axitinib bij het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom

Inleiding

De behandelmogelijkheden bij het gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) zijn in de laatste 10 jaar fors uitgebreid. De 5-jaarsoverleving van alle (dus ook nietgemetastaseerde) RCC-patiënten in Nederland is tussen 2005 en 2015 gestegen van 54 naar 66 procent.¹
De huidige standaard eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC met een goede prognose volgens de risicoscore van het International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) is een tyrosinekinaseremmer (TKI); meestal sunitinib of pazopanib. Sinds begin 2019 worden patiënten met een intermediaire of slechte prognose volgens de IMDC-risicoscore behandeld met duale immuuntherapie met ipilimumab en nivolumab.^2-3
Recentelijk heeft de EMA twee nieuwe combinatiebehandelingen geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd RCC: de combinatie pembrolizumab met axitinib en de combinatie avelumab met axitinib.
In de hier te bespreken KEYNOTE-426-studie wordt behandeling met pembrolizumab gecombineerd met axitinib vergeleken met sunitinib in de eerste lijn bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC. Pembrolizumab is een zogenaamde checkpointremmer en grijpt aan op de programmed death 1 receptor (PD-1-receptor). Deze interactie zorgt voor down-regulatie van T-celactivatie.
Axitinib is een TKI die geregistreerd is voor de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd RCC na eerdere behandeling met een TKI of cytokine. In een fase III-studie, waarvan de resultaten in mei 2013 zijn beoordeeld door de commissie BOM, werd een PFS-voordeel van behandeling met axitinib gevonden ten opzichte van behandeling met sorafenib van ongeveer 2 maanden.⁴ In verband met de beperkte overlevingswinst en de niet in de toenmalige Nederlandse situatie toepasbare controlegroep van de studie is deze studie negatief volgens de PASKWIL-criteria beoordeeld en wordt er in Nederland nauwelijks gebruikgemaakt van axitinib in de tweede lijn. Er is geen prospectief opgezette studie waarin eerstelijnsbehandeling met axitinib wordt vergeleken met sunitinib.
In de KEYNOTE-426-studie⁵ worden twee potentieel effectieve middelen, een TKI met een checkpointremmer, gecombineerd. Op grond van het werkingsmechanisme wordt er geen synergistisch effect verwacht. In een eerdere fase Ibstudie werd aangetoond dat er een hoge responskans is van deze combinatie en dat er geen onhanteerbare bijwerkingen optraden.⁶ De EMA heeft de combinatie van axitinib met pembrolizumab geregistreerd voor eerstelijnsbehandeling bij volwassenen patiënten met gevorderd RCC.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Combinatiebehandeling met pembrolizumab en axitinib werd in deze studie onderzocht bij patiënten met een niet eerder systemisch behandeld gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC. Patiënten uit elke prognosecategorie volgens de IMDC-risicoscore konden deelnemen.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de KEYNOTE-426-studie5 wordt eerstelijns palliatieve behandeling met pembrolizumab en axitinib vergeleken met sunitinib. In Nederland wordt bij gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC in de eerste lijn een TKI gegeven (sunitinib of pazopanib) bij patiënten met een goede prognose volgens de IMDC-risicoscore en een combinatie van nivolumab en ipilimumab bij patiënten met een intermediaire of slechte prognose volgens de IMDC-risicoscore. Ten tijde van de inclusie van deze studie was de standaard eerstelijnsbehandeling in Nederland voor patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC een behandeling met sunitinib of pazopanib.

3. Methode en kwaliteit van de studie

KEYNOTE-426 is een gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, meetbare gemetastaseerde ziekte (volgens RECIST 1.1) te hebben en een Karnofsky-index van 70 of hoger. Patiënten mochten geen eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad. Er diende een tumorbiopt beschikbaar te zijn voor biomarkerevaluatie. De volgende patiëntencategorieën werden geëxcludeerd: symptomatische metastasen in centraal zenuwstelsel, actieve auto-immuunziekten, slecht gereguleerde hypertensie (systolisch 150 mmHg of diastolisch ≥ 90 mmHg), NYHA III/IV hartfalen of een doorgemaakt ischemisch cardiaal event < 1 jaar voorafgaand aan screening, actieve behandeling met immunosuppressiva.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met de combinatie pembrolizumab en axitinib of behandeling met sunitinib. De behandeling werd gestratificeerd naar IMDC-risicogroep (goed versus intermediair versus slecht) en geografische regio (Noord-Amerika versus West-Europa versus rest van de wereld). De dosering van pembrolizumab was 200 mg en werd iedere 3 weken i.v. toegediend; de dosering van axitinib was tweemaal daags 5 mg p.o. in een continu schema. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkingen of indien de arts of patiënt tot staken besloot. Pembrolizumab werd maximaal 35 cycli toegediend en kon bij geconfirmeerde complete respons ook eerder worden gestaakt. Er was dosisescalatie van axitinib naar 2 d.d. 7 mg en vervolgens 2 d.d. 10 mg toegestaan. Bij toxiciteit kon de dosis gereduceerd worden naar 2 d.d. 3 mg en vervolgens naar 2 d.d. 2 mg. Indien één van de twee middelen wegens bijwerkingen werd gestaakt, kon het andere middel gecontinueerd worden. De dosering van sunitinib was eenmaal daags 50 mg gedurende 4 weken in een 6-wekenschema. Er was dosisreductie toegestaan naar 37,5 mg en vervolgens naar 25 mg.
De coprimaire eindpunten van de studie waren overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) conform RECIST 1.1 vastgesteld volgens geblindeerde onafhankelijke centrale evaluatie. Secundaire eindpunten waren responskans, responsduur en veiligheid. Effectiviteit werd getest in de intention-to-treat-populatie (alle gerandomiseerde patiënten) en veiligheid werd getest in alle behandelde patiënten.
Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC AE v4.0. Tumormeting werd gedaan met CT-scan voor start en na 12 weken, vervolgens iedere 6 weken tot week 54 en nadien iedere 12 weken. Bij start werd een botscan gemaakt, die bij positieve bevindingen herhaald werd in week 18, vervolgens iedere 12 weken tot week 54 en nadien iedere 24 weken. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.
In het ontwerp van de studie waren er 861 patiënten en 487 events (ziekteprogressie of overlijden) nodig om met 99 procent power en een eenzijdige alfa van 0,002 een hazard ratio (HR) van 0,60 voor ziekteprogressie of overlijden vast te kunnen stellen met één interim-analyse na ongeveer 75 procent van het beoogde aantal events.
Met twee interim-analyses (uit te voeren na ongeveer 48 procent van het beoogde aantal events bij eerste interimanalyse en 74 procent van het beoogde aantal events bij tweede interim-analyse) was er een power van ongeveer 80 procent en een eenzijdige alfa van 0,023 voor een HR van 0,75. De eerste interim-analyse vond plaats 7 maanden na randomisatie van de laatste patiënt en na minimaal 305 events (ziekteprogressie of overlijden). Er was berekend dat er ongeveer 195 patiënten zouden zijn overleden.
De eerste interim-analyse vond plaats op 24 augustus 2018 na 395 events en 156 overlijdens. Op dat moment was de P-waarde voor statistische superioriteit van pembrolizumabaxitinib versus sunitinib 0,0001 voor OS en 0,0013 voor PFS. Bij het bereiken van significantie kon op dat moment de responskans worden getest met een eenzijdige alfa van 0,025. De in dit artikel gerapporteerde data zijn afkomstig van de eerste interim-analyse.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen 24 oktober 2016 en 24 januari 2018 werden 861 patiënten geïncludeerd door 124 centra in 16 landen: 432 patiënten in de pembrolizumab-axitinib-groep en 429 patiënten in de sunitinib-groep. De mediane follow-up bedroeg 12,8 maanden (range: 0,1-22).
De mediane behandelduur was 10,4 maanden (range: 0,03- 21,2) in de pembrolizumab-axitinib-groep en 7,8 maanden (range: 0,07-20,5) in de sunitinib-groep. De mediane behandelduur in de pembrolizumab-axitinib-groep was 8,3 maanden met de combinatie, 9,2 maanden met pembrolizumab en 9,6 maanden met axitinib. Op het moment van analyse kregen 253 van de 429 patiënten (59 procent) in de pembrolizumabaxitinibgroep nog behandeling en 183 van de 425 patiënten (43 procent) in de sunitinib-groep. In de pembrolizumabaxitinibgroep kregen 88 van de 176 patiënten (50 procent) een vervolgbehandeling na staken van de studiemedicatie, meestal een VEGF-remmer of een VEGFR-remmer (44,3 procent). In de sunitinib-groep kregen 147 van de 242 patiënten (60,7 procent) een vervolgbehandeling; meestal een PD-1- of PD-L1-remmer (37,6 procent).
De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was ruim 61 jaar en ruim twee derde van de patiënten was mannelijk. Ook de IMDC-risicoscores waren vergelijkbaar, waarbij 31 procent tot de groep met een goede prognose behoorde, 56 procent tot de groep met een intermediaire prognose en 13 procent tot groep met een slechte prognose. Meer dan 80 procent in beide groepen had een (tumor)nefrectomie ondergaan.
De geschatte 1-jaarsoverleving bedroeg 89,9 procent (95%-BI: 86,4-92,4) in de pembrolizumab-axitinib-groep en 78,3 proPalliatief cent (95%-BI: 73,8-82,1) in de sunitinib-groep. Na 18 maanden was dat 82,3 procent (95%-BI: 77,2-86,3) versus 72,1 procent (95%-BI: 66,3-77,0). De mediane OS was nog niet bereikt in beide groepen. De HR voor het primaire eindpunt OS in de pembrolizumab-axitinib-groep versus de sunitinibgroep was 0,53 (95%-BI: 0,38-0,74; P < 0,0001). De mediane PFS bedroeg 15,1 maanden (95%-BI: 12,6-17,7) in de pembrolizumab-axitinib-groep en 11,1 maanden (95%-BI: 8,7-12,5; P < 0,001) in de sunitinib-groep. De HR voor het primaire eindpunt PFS was 0,69 (95%-BI: 0,57-0,84; P < 0,001). Het voordeel voor pembrolizumab-axitinib werd gezien in alle subgroepen. Secundaire eindpunten waren ook in het voordeel van pembrolizumab-axitinib: de ORR was 59,3 versus 35,7 procent (P < 0,001).
De mediane responsduur was in de pembrolizumab-axitinib-groep nog niet bereikt (range: 1,4+-18,2+ maanden) versus 15,2 maanden (range: 1,1+-15,4+ maanden) in de sunitinib-groep. De mediane dagdosis van axitinib was 9,8 mg en van sunitinib 50,0 mg. In de pembrolizumab-axitinib-groep had 98,4 procent van de patiënten een bijwerking (waarvan 75,8 procent graad 3-5). De behandeling van een van beide medicamenten werd bij 30,5 procent van hen in verband met bijwerkingen gestaakt en 10,7 procent van de patiënten staakte beide medicamenten. Bij 69,9 procent vond een (tijdelijke) onderbreking van de behandeling met een van beide middelen plaats. Dosisreductie van axitinib vond plaats bij 20,3 procent van de patiënten. In totaal 4 patiënten in deze groep (0,9 procent) overleden ten gevolge van bijwerkingen (1 myasthenia gravis, 1 myocarditis, 1 fasciitis necroticans en 1 pneumonitis).
In de sunitinib-groep had 99,5 procent van de patiënten een bijwerking (waarvan 70,6 procent graad 3-5). De behandeling met sunitinib werd bij 13,9 procent van de patiënten gestaakt in verband met bijwerkingen; 30,1 procent had een dosisreductie en 49,9 procent had een (tijdelijke) onderbreking van de sunitinib-behandeling. In de sunitinib-groep overleden 7 patiënten (1,6 procent) ten gevolge van bijwerkingen (1 acuut myocardinfarct, 1 hartstilstand, 1 gastro-intestinale bloeding, 1 intracraniële bloeding, 1 fulminante hepatitis, 1 progressief maligne neoplasma en 1 pneumonie).
De meest voorkomende bijwerkingen (optredend bij > 5 procent van de patiënten) van graad 3-5 in de pembrolizumabaxitinibgroep waren hypertensie (22,1 procent), ALATstijging (13,3 procent), diarree (9,1 procent), ASAT-stijging (7,0 procent) en hand-voetsyndroom (5,1 procent). Bij 10,7 procent van de patiënten in de pembrolizumab-axitinibgroep trad een als immuungerelateerde te duiden bijwerking op; de meest voorkomende (graad 3-5 > 1 procent) waren hepatitis (2,3 procent), colitis (1,9 procent), ernstige huidreactie (1,2 procent) en hyperthyreoïdie (1,2 procent). De meest voorkomende bijwerkingen (optredend bij > 5 procent van de patiënten) van graad 3-5 in de sunitinib-groep waren hypertensie (19,3 procent), verminderd aantal bloedplaatjes (7,3 procent), verminderd aantal neutrofielen (6,8 procent), neutropenie (6,6 procent) en trombopenie (5,9 procent). Er werd geen analyse van kwaliteit van leven gedaan.

Discussie

In de internationale gerandomiseerde fase III-studie KEYNOTE-426 werd voor de combinatiebehandeling met pembrolizumab en axitinib in vergelijking met sunitinib als eerstelijnsbehandeling voor een gemetastaseerd heldercellig RCC een statistisch significant voordeel aangetoond voor beide coprimaire eindpunten: PFS (HR voor progressie of overlijden: 0,69 [95%-BI: 0,57-0,84]; P < 0,001) en OS (HR voor overlijden: 0,53 [95%-BI: 0,38-0,74]; P < 0,0001). De resultaten van deze studie voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
De KEYNOTE-426-studie vergelijkt de toenmalig geldende standaard eerstelijnsbehandeling met sunitinib met een combinatiebehandeling met pembrolizumab en axitinib. Er is niet voor gekozen om sunitinib te vergelijken met sunitinib plus pembrolizumab. Evenmin werd een groep die alleen behandeld werd met axitinib of alleen met pembrolizumab opgenomen in het ontwerp. Het is hierdoor niet mogelijk om te bepalen wat de meerwaarde is van alleen pembrolizumab of alleen axitinib ten opzichte van sunitinib. Zowel in de sunitinib-groep als in de pembrolizumabaxitinibgroep komen frequent bijwerkingen voor, die in ervaren handen over het algemeen goed te hanteren zijn. Het aantal immuungerelateerde bijwerkingen bij combinatiebehandeling lijkt niet anders dan in studies waarin pembrolizumab-monotherapie werd gebruikt. Ook is het bijwerkingenprofiel van axitinib tijdens de combinatiebehandeling niet anders dan tijdens monotherapie.⁴
Het aantal patiënten met leverenzymstoornissen is wel iets hoger dan tijdens axitinib-monotherapie en er is tijdens combinatietherapie een hogere frequentie van hypoen hyperthyreoïdie, wat logisch is omdat deze bijwerking van beide middelen bekend is. De korte follow-up maakt dat de mediane OS nog niet bekend is. Er is beperkt vervolgbehandeling gegeven na progressie in de studie. Dit lijkt niet overeen te komen met de Nederlandse situatie. Mogelijk was de beschikbaarheid van vervolgbehandeling in de landen waar patiënten zijn geïncludeerd beperkter dan in Nederland.
Voor de eerstelijns palliatieve behandeling van gemetastaseerd heldercellig RCC zijn er nu diverse opties. Naast pembrolizumab-axitinib is ook de combinatie nivolumabipilimumab positief beoordeeld door de commissie BOM³ en daarnaast de combinatie avelumab met axitinib. De behandelduur met pembrolizumab-axitinib is, bij uitblijven van ernstige toxiciteit, voor axitinib mogelijk tot aan progressie en maximaal 2 jaar (35 cycli à 3 weken) voor pembrolizumab. Dit impliceert chronische (laaggradige) toxiciteit zoals bekend van TKI-monotherapie (sunitinib, pazopanib). Bij de behandeling met nivolumab-ipilimumab geeft de combinatiebehandeling in de eerste 3 maanden veel ernstige bijwerkingen en daarna kan in het algemeen zonder ernstige bijwerkingen nivolumab gegeven worden tot progressie.
De puntschatter voor het behandeleffect van pembrolizumabaxitinib is in alle prognostische groepen volgens de IMDCrisicoscore lager dan 1. Het geringe aantal events, met name in de groep met een goede prognose (17 events in deze categorie bestaande uit 269 patiënten [circa 30 procent van de hele populatie]; HR: 0,64 [95%-BI: 0,24-1,68]), maakt dat het in deze groep met een goede prognose niet duidelijk is wat de toegevoegde waarde is van een PD-1-remmer ten opzichte van TKI-monotherapie.
Bij de combinatie pembrolizumab-axitinib wordt gebruikgemaakt van twee middelen uit de twee groepen die aangetoond effectief zijn bij gemetastaseerd heldercellig RCC: VEGF-remming en PD-(L)1-blokkade. Het is bij progressie na deze duale behandeling niet duidelijk wat de meest effectieve vervolgbehandeling moet zijn. Deze overwegingen moeten worden meegenomen in de afweging welke behandeling in eerste lijn de voorkeur behoeft. Ook het kostenaspect zou meegenomen moeten worden.

5. Kosten

De behandeling met pembrolizumab kost bij een vaste dosis van 200 mg 5.721,13 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 1 maart 2020). De totale medicatiekosten van 15 cycli (mediane behandelduur pembrolizumab: 10,4 maanden) komen daarmee op 85.816,95 euro. De behandeling met axitinib (2 d.d. 5 mg) kost 137,67 per dag (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 1 maart 2020). Bij een mediane behandelduur van 10,4 maanden bedragen de kosten 43.525 euro. De totale kosten voor de combinatiebehandeling zijn hiermee 129.342,70 euro. Behandeling met sunitinib 50 mg per dag kost 5.020 euro per cyclus van 6 weken. Bij een mediane behandelduur van 7,8 maanden (afgerond 6 cycli) bedragen de kosten dan 30.120 euro.

Conclusie

In de hier besproken KEYNOTE-426-studie wordt bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC na een follow-up van mediaan 12,8 maanden een statistisch significant langere PFS en OS gezien na eerstelijns palliatieve behandeling met pembrolizumab-axitinib dan na sunitinib. De HR voor overlijden is 0,53 (95%-BI: 0,38-0,74; P < 0,0001) en de HR voor progressie of overlijden 0,69 (95%-BI: 0,57-0,84; P < 0,001). Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling.
De hoge kosten en het ontbreken van informatie over het verschil tussen sequentieel (eerst TKI en dan checkpointremmer) en in combinatie (TKI en checkpointremmer) behandelen moeten worden meegenomen in de afweging welke behandeling in de eerste lijn de voorkeur heeft.