Encorafenib, binimetinib en cetuximab bij gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd colorectaal carcinoom

Inleiding

In Nederland is oxaliplatine met 5-FU-bevattende chemotherapie – meestal de combinatie van capecitabine met oxaliplatine, al dan niet in combinatie met bevacizumab – de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC). Bij ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na beëindiging van deze behandeling wordt bij de indicatie voor tweedelijnsbehandeling meestal gekozen voor irinotecan, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met een 5-FU-preparaat. Patiënten met een tumor zonder RAS-mutaties (RAS-wildtype) kunnen in de derde lijn worden behandeld met een remmer van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) – panitumumab of cetuximab – als monotherapie.^1-2 Combinatiebehandelingen met chemotherapie en een EGFR-remmer zijn ook geregistreerd en kunnen in eerdere lijnen behandeling gegeven worden.^2-3
Bij ongeveer 10 procent (schattingen lopen uiteen van 5 tot 20 procent) van de patiënten met een gemetastaseerd CRC is er een BRAF-V600E-mutatie aanwezig in de tumor. Deze patiënten hebben een slechte prognose bij behandeling met chemotherapie, met een mediane overleving van 4 tot 6 maanden na het falen van eerstelijnsbehandeling. Remming van BRAF alleen heeft beperkte activiteit vanwege reactivering van de route door middel van signalering van de EGFR. BRAF-mutaties komen vrijwel nooit samen met RAS-mutaties voor. Het toevoegen van een EGFR-remmer en een MEK-remmer aan behandeling met een BRAF-remmer toonde in fase I-/II-studies veelbelovende resultaten.
In de hier te bespreken BEACON CRC-studie – een driearmige gerandomiseerde fase III-studie – wordt behandeling met encorafenib, binimetinib (MEK-remmer) en cetuximab (triplet-therapiegroep) en behandeling met encorafenib-cetuximab (doublet-therapiegroep) vergeleken met behandeling met irinotecan-cetuximab of FOLFIRI (5-FU-folinezuur-irinotecan) plus cetuximab (controlegroep)
bij patiënten met een gemetastaseerd CRC met een BRAF-V600E-mutatie en progressie na een of twee lijnen systeemtherapie.⁴
Encorafenib is recent door de EMA geregistreerd in combinatie met cetuximab voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd CRC met een BRAF-V600E-mutatie die eerder systemische therapie hebben gekregen.
Cetuximab is al sinds 2004 geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd CRC dat EGFR tot expressie brengt en wildtype RAS toont, in combinatie met chemotherapie op basis van irinotecan; in de eerste lijn in combinatie met FOLFOX, en als monotherapie bij patiënten na progressie met oxaliplatine en irinotecan of bij patiënten die intolerant zijn voor irinotecan. In Nederland wordt combinatietherapie van cetuximab met chemotherapie weinig toegepast.²
Voor binimetinib is er alleen een EMA-registratie voor behandeling van het gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600E-mutatie; er is geen registratie voor behandeling van een gemetastaseerd CRC met een BRAF-V600E-mutatie.
De triplet-groep is door de commissie BOM niet te beoordelen vanwege het gebrek aan een EMA-registratie voor deze indicatie. Dit rapport spitst zich toe op de vergelijking tussen de doubleten de controlegroep.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Behandeling met encorafenib-binimetinib-cetuximab (triplet-groep) versus encorafenib-cetuximab (doubletgroep) versus irinotecan-cetuximab of FOLFIRI-cetuximab (controlegroep) werd onderzocht bij patiënten met een gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd CRC en progressie na een of twee lijnen systeemtherapie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland kunnen patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd CRC bij progressie na een of twee lijnen therapie worden behandeld met tweedelijns irinotecan of FOLFIRI of derdelijnsbehandeling met trifluridine en tipiracil of er wordt palliatieve zorg gegeven.⁵

3. Methode en kwaliteit van de studie

BEACON CRC is een internationale gerandomiseerde fase III-studie voor patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd CRC met ziekteprogressie na een of twee eerdere behandellijnen. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten met eerdere behandeling met BRAF-, MEK- of EGFR-remmers, hypersensitiviteit voor irinotecan, symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale uitbreiding werden geëxcludeerd.
Patiënten werden 1 : 1 : 1 gerandomiseerd tussen behandeling met encorafenib-binimetinib-cetuximab (triplet-groep) versus encorafenib-cetuximab (doubletgroep) versus irinotecan-cetuximab of FOLFIRI-cetuximab (controlegroep). Patiënten in de triplet-groep werden behandeld met encorafenib (1 d.d. 300 mg per dag p.o), binimetinib (tweemaal daags 45 mg p.o.) en cetuximab (400 mg/m² i.v. als startdosis, daarna wekelijks 250 mg/m² i.v.).
Patiënten in de doublet-groep kregen encorafenib en cetuximab in dezelfde doseringen als in de triplet-groep. Patiënten in de controlegroep ontvingen naar keuze van de onderzoekers cetuximab (toegediend in dezelfde doseringen als in de andere groepen) met een van beide chemotherapieregimes; irinotecan (180 mg/m² i.v. op dag 1en 15) of FOLFIRI (folinezuur 180 mg/m² toegediend op dag 1 en 15, 5-FU 400 mg/m² als initiële dosis, daarna 1.200 mg/m² per dag gedurende 2 dagen, geïnitieerd op dag 1 en 15) en irinotecan (180 mg/m² i.v. op dag 1 en 15). De cyclusduur was in alle groepen 28 dagen.
De behandeling werd gestratificeerd naar de ECOG-performancestatus (0 of 1), eerder gebruik van irinotecan (ja of nee) en cetuximab-formulering (met een Amerikaanse licentie of Europees goedgekeurde samenstelling). Behandeling werd gegeven tot ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen, intrekking van toestemming, aanvang van vervolgbehandeling tegen kanker of overlijden. Cross-over was niet toegestaan. De behandeling werd gestart binnen 5 dagen na randomisatie. Dosisaanpassing en behandelonderbreking van binimetinib, encorafenib, cetuximab, irinotecan en 5-FU waren per protocol toegestaan.
Responsevaluatie door middel van beeldvorming, beoordeeld volgens RECIST 1.1, werd elke 6 weken gedurende de eerste 24 weken verricht en daarna iedere 12 weken tot ziekteprogressie. Alle responsevaluaties werden bevestigd door middel van herhaalde beeldvorming 4 weken na de eerste geregistreerde respons. Retrospectief vond ook onafhankelijke beoordeling van de beeldvorming plaats. Het primaire eindpunt van de studie was overleving (OS) van de triplet-groep versus de controlegroep. De responskans in de triplet-groep versus de controlegroep werd later als tweede primair eindpunt toegevoegd. Secundaire eindpunten waren OS van de doublet-groep versus de controlegroep, progressievrije overleving (PFS), responsduur en veiligheid in alle groepen. Kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE v4.03. Data over vervolgbehandelingen zijn niet verzameld in deze studi
Voor de OS-vergelijking tussen de doublet-groep en de controlegroep waren 615 patiënten en 338 events nodig om met 90 procent power en een eenzijdige alfa van 2,5 procent een hazard ratio (HR) van 0,70 te kunnen vaststellen. Dit komt overeen met een mediane OS van 7,1 maanden in de doublet-groep en 5 maanden in de controlegroep. Een interim-analyse voor futiliteit werd gepland wanneer ongeveer 50 procent van de verwachte OS-gebeurtenissen in de triplet-groep en controlegroep hadden plaatsgevonden (dat wil zeggen: 167 sterfgevallen). De eerste analyse diende als de primaire analyse van ORR gebaseerd op minstens 9 maanden follow-up van de eerste 330 gerandomiseerde patiënten en als interim-analyse voor OS. De studie was niet gepowered om uitspraak te doen over een verschil tussen doublet- en triplet-therapie.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen mei 2017 en januari 2019 werden 1.677 patiënten gescreend en 665 patiënten gerandomiseerd door 240 centra in 20 landen: 224 patiënten in de triplet-groep, 220 in de doublet-groep en 221 patiënten in de controlegroep. Vanaf de database lock (11 februari 2019) bedroeg de mediane follow-up voor de interim-analyse van OS 7,8 maanden en voor PFS 5,4 maanden. De uitgangskarakteristieken in de behandelgroepen waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd was 61 jaar, ongeveer de helft was man en de performancestatus was bij ongeveer de helft van de geïncludeerde patiënten 0. Twee derde van de patiënten had een eerdere lijn van behandeling gehad. Ruim 50 procent had een rechtszijdige tumor.
Het primaire eindpunt OS in de intention to treat-populatie was statistisch significant langer in de triplet-groep dan in de controlegroep (HR: 0,52 [95%-BI: 0,39-0,70]; P < 0,001). Het secundaire eindpunt OS in de doublet-groep was statistisch significant langer dan in de controlegroep (HR: 0,60 [95%-BI: 0,45-0,79]; P < 0,001). De mediane OS bedroeg 8,4 maanden (95%-BI: 7,5-11,0) in de doublet-groep en 5,4 maanden (95%-BI: 4,8-6,6) in de controlegroep. De mediane PFS bedroeg 4,2 maanden (95%-BI: 3,7-5,4) in de doublet-groep en 1,5 maanden (95%-BI: 1,5-1,7) in de controlegroep. De HR voor ziekteprogressie of overlijden was 0,40 (95%-BI: 0,31-0,52) in de doublet-groep vergeleken met de controlegroep (P < 0,001). De ORR in de doublet-groep was 20 procent, hetgeen significant hoger was dan in de controlegroep (2 procent; P < 0,001). De meest voorkomende bijwerkingen in de doublet-groep waren diarree (33 procent), misselijkheid (34 procent), braken (21 procent) en acnevormige dermatitis (29 procent). Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden waargenomen bij 50 procent in de doublet-groep en bij 61 procent in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerking van graad 3 en hoger was diarree (2 versus 10 procent). Staken van de behandeling vanwege een bijwerking trad op bij 8 procent van de patiënten in de doublet-groep en bij 11 procent in de controlegroep. Fatale bijwerkingen traden op bij respectievelijk 3 en 4 procent van de patiënten. Er waren drie sterfgevallen die volgens de onderzoekers verband hielden met de behandeling: één sterfgeval (in de triplet-groep) ten gevolge van een darmperforatie, één (in de controlegroep) door anafylaxie en één (in de controlegroep) vanwege respiratoire insufficiëntie. De mediane behandelduur was 19 weken in de doublet-groep en 7 weken in de controlegroep. De mediane relatieve dosisintensiteit in de doublet-groep was 98 procent voor encorafenib en 93 procent voor cetuximab.

Discussie

Ondanks dat deze studie niet was opgezet om de doublet- en triplet-groep te vergelijken, is er door de EMA gekozen om op basis van de effectiviteit, bijwerkingen en kwaliteit van leven-data alleen de doublet-groep goed te keuren voor registratie. Derhalve kan er ook geen beoordeling van de triplet-groep volgens de PASKWIL-criteria plaatsvinden. De vergelijking van de doublet-groep, behandeld met encorafenib en cetuximab, versus de controlegroep, behandeld met cetuximab met irinotecan of FOLFIRI, betreft een secundair eindpunt in de analyse van deze studie, waarbij er in de powerberekening rekening is gehouden met deze vergelijking. De primaire eindpunten van de studie, de vergelijking van OS tussen de triplet-groep en de controlegroep, en de vergelijking van de responskans tussen deze twee groepen tonen beide een significant voordeel ten faveure van de triplet-groep. Om deze redenen is de vergelijking van de doublet-groep versus de controlegroep volgens de PASKWIL-criteria te beoordelen.
Ten tijde van deze eerste geplande interim-analyse in de BEACON CRC-studie wordt er een langere OS aangetoond voor het secundaire eindpunt van palliatieve behandeling in de doublet-groep ten opzichte van de controlegroep bij patiënten met een gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd CRC bij progressie na een of twee lijnen therapie (HR: 0,60 [95%-BI: 0,45-0,79]; P < 0,001). De mediane OS bedroeg 8,4 maanden in de doublet-groep en 5,4 maanden in de controlegroep. Dit verschil van 3,0 maanden is klinisch relevant. Bijwerkingen traden minder frequent op in de doublet-groep dan in de controlegroep. Het resultaat van het secundaire eindpunt OS in de doublet-groep versus de controlegroep voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies voor de behandeling met encorafenib en cetuximab.

5. Kosten

De behandeling met encorafenib kost 4.400 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 1 september 2020). De oplaaddosis van cetuximab kost bij behandeling bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m2 1.742 euro en daarna 4.331 euro per 28 dagen. De gemiddelde behandelduur in de doublet-therapiegroep was 19 weken. De totale medicatiekosten van encorafenib zijn daarmee 20.902 euro en van cetuximab 21.236 euro. De totale medicatiekosten komen daarmee op 42.138 euro.

Conclusie

In de hier besproken BEACON CRC-studie wordt bij patiënten met een gemetastaseerd BRAF-V600E -gemuteerd CRC bij progressie na een of twee lijnen therapie na een mediane follow-up voor OS van 7,8 maanden een statistisch significant langere overleving gezien na palliatieve behandeling met encorafenib en cetuximab dan na standaardbehandeling met irinotecan of FOLFIRI en cetuximab
(HR: 0,60 [95%-BI: 0,45-0,79]; P < 0,001). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria.