Encorafenib, cetuximab en chemotherapie bij gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd colorectaalcarcinoom

Inleiding

In Nederland is oxaliplatine met 5-FU-bevattende chemotherapie, eventueel met bevacizumab of een EGFR-antilichaam bij afwezigheid van een RAS-mutatie, de standaard eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC). Bij ongeveer 8-10% van de patiënten met een gemetastaseerd CRC is een BRAF-mutatie aanwezig, die meestal van het V600E-type is. Deze patiënten hebben een slechte prognose bij behandeling met chemotherapie, met een mediane overleving van minder dan een jaar.¹ Remming van BRAF alleen heeft beperkte activiteit door compensatoire activatie van de signaalroute via EGFR. Toevoeging van EGFR-remmers, zoals cetuximab, kan deze overactivatie remmen. In 2020 beoordeelde cieBOM de resultaten van de BEACON CRC-studie waarin een overlevingsvoordeel werd gezien van behandeling met de BRAF-remmer encorafenib en cetuximab.^2,3

In de hier te bespreken BREAKWATER-studie wordt eerstelijnsbehandeling met encorafenib en cetuximab met of zonder mFOLFOX6 vergeleken met standaard chemotherapie met of zonder bevacizumab bij patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd CRC.^4,5 EMA heeft encorafenib in combinatie met cetuximab en FOLFOX geregistreerd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd CRC en een BRAF-V600E-mutatie.

Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijnsbehandeling met encorafenib, cetuximab en mFOLFOX6 werd onderzocht bij patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd CRC.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de BREAKWATER-studie wordt eerstelijns palliatieve behandeling met encorafenib, cetuximab en mFOLFOX6 vergeleken met standaard chemotherapie, waarbij de keuze bestond uit mFOLFOX6, FOLFOXIRI of CAPOX met of zonder bevacizumab. De gegeven behandeling in de controlegroep komt goed overeen met de Nederlandse standaard.

Methoden van de studie

De BREAKWATER-studie is een gerandomiseerde open-label multicenter fase III-studie voor patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd CRC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 16 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten met een mismatch repair (MMR) deficiënt of een RAS-gemuteerd CRC werden geëxcludeerd. Er mocht geen eerdere systeemtherapie voor gemetastaseerde ziekte gegeven zijn. (Neo)adjuvante chemotherapie was wel toegestaan mits ten minste 6 maanden voor inclusie afgerond. De aanwezigheid van een BRAF-V600E-mutatie kon lokaal of centraal worden bepaald in bloed of tumorweefsel. Tijdens een safety lead-in-fase werd de toxiciteit van mFOLFOX6 vergeleken met FOLFIRI in combinatie met encorafenib en cetuximab (EC), waarna mFOLFOX6 werd geselecteerd voor het fase III-deel van de studie. Patiënten werden aanvankelijk 1:1:1 gerandomiseerd tussen EC, EC met mFOLFOX6 of standaard chemotherapie. Encorafenib 300 mg werd eenmaal daags oraal ingenomen, cetuximab 500 mg/m2 werd iedere 2 weken intraveneus toegediend en het mFOLFOX6-schema bestond uit tweewekelijks oxaliplatine 85 mg/m2 intraveneus, folinezuur 400 mg/m2 intraveneus en 5-FU 400 mg/m2 als intraveneuze bolus gevolgd door 5-FU 2400 mg/m2 als continu 46-uurs infuus. Toegestane standaard chemotherapieschema’s waren mFOLFOX6, FOLFOXIRI of CAPOX, met of zonder toevoeging van bevacizumab, volgens het doserings- en toedieningsschema dat in het protocol was gespecificeerd. De behandeling werd gecontinueerd tot het moment van ziekteprogressie. Inclusie in de EC-groep werd vroegtijdig gesloten naar aanleiding van gepubliceerde data uit een eenarmige fase II-studie, die een mediane progressievrije overleving (PFS) van slechts 5,8 maanden toonde bij eerstelijnsbehandeling met EC en binimetinib.⁶

Na deze amendering van het studieprotocol halverwege de inclusieperiode werd 1:1 gerandomiseerd tussen EC met mFOLFOX6 (EC-FOLFOX-groep) en standaard chemotherapie (controlegroep). De behandeling werd gestratificeerd naar ECOG-performancestatus (0 versus 1) en regio van herkomst (VS of Canada versus Europa versus de rest van de wereld). De regels voor dosisaanpassing en behandelonderbreking werden voor ieder medicament in het studieprotocol gespecificeerd. Aanvankelijk was PFS het enige primaire eindpunt van de studie. Na amendering werd objectieve responskans (ORR) voor de eerste 110 patiënten die gerandomiseerd waren voor de EC-FOLFOX-groep en de controlegroep als duaal primair eindpunt toegevoegd. PFS en ORR werden onafhankelijk en geblindeerd centraal beoordeeld volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder andere overleving (OS), veiligheid, kwaliteit van leven.

Een CT- of MRI-scan voor responsevaluatie werd in de eerste 18 maanden elke 6 weken en daarna elke 8 weken gemaakt. In de eerste 18 maanden werd elke 6 weken en daarna elke 8 weken PRO gemeten met de vragenlijsten EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L, PGIS en PGIC. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.03. Data over vervolgbehandelingen zijn in deze studie verzameld. Volgens het oorspronkelijke ontwerp zouden 870 patiënten (290 per groep) in een 1:1:1 verhouding gerandomiseerd worden, waarbij de vergelijking van PFS tussen de EC-FOLFOX-groep en de controlegroep zou plaatsvinden bij 313 events.

Na sluiting van de inclusie in de EC-groep werd het aantal patiënten verlaagd naar 235 per groep en werd gepland om de PFS-analyse te doen bij 230 events. Een eenzijdige alfa van 0,023 heeft dan 85% power om een verschil in PFS aan te tonen als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,67 is. Voor het andere primaire eindpunt ORR werd een eenzijdige alfa van 0,001 gereserveerd. Als de toets voor PFS significant was, kwam de alfa van 0,023 volgens een hiërarchische procedure beschikbaar voor een toets van de OS. De OS-vergelijking heeft 85% power als 297 patiënten overleden zijn als de werkelijke HR 0,70 is. Twee interim-analyses voor OS waren gepland ten tijde van de analyse van ORR en PFS, bij ongeveer 40% en 80% van de events, waarbij een alfaverdeelsleutel werd toegepast. Als 80% van de patiënten overleden zouden zijn ten tijde van de tweede interim-analyse zou de eenzijdige alfa voor deze analyse 0,0052 zijn.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen november 2021 en december 2023 werden 637 patiënten geïncludeerd door 187 centra in Azië, Europa, Noord- en Zuid-Amerika: 158 in de EC-groep, 236 in de EC-FOLFOX-groep en 243 in de controlegroep. De resultaten van de EC-groep worden hier niet besproken. De uitgangskarakteristieken in de studiegroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 61 jaar, de helft van de patiënten was vrouw, 37% was Aziatisch, de tumor was linkszijdig gelokaliseerd bij 39% en 95% had een MMR-proficiënte tumor. Het primaire eindpunt ORR van de eerste 110 patiënten per studiegroep was 60,9% (95%-BI: 51,6-69,5) in de EC-FOLFOX-groep en 40,0% (95%-BI: 31,3-49,3) in de controlegroep (odds ratio 2,44 [95%-BI: 1,40-4,25]; p=0,0016). De eerste interim-analyse voor OS toonde geen statistisch significant verschil in overleving.

Op het moment van data-cutoff (6 januari 2025) voor de analyse van het primaire eindpunt PFS waren er 254 events en bedroeg de mediane follow-up duur 16,8 maanden in de EC-FOLFOX-groep en 9,8 maanden in de controlegroep. De PFS was statistisch significant beter in de EC-FOLFOX-groep dan in de controlegroep (HR: 0,53 [95%-BI: 0,41-0,68]; p < 0,001). De mediane PFS bedroeg 12,8 maanden (95%-BI: 11,2-15,9) in de EC-FOLFOX-groep en 7,1 maanden (95%-BI: 6,8-8,5) in de controlegroep. Dit verschil was consistent in de verschillende subgroepen. Bij de tweede interim-analyse van OS waren 242 patiënten overleden en bedroeg de mediane follow-up 21,8 maanden in de EC-FOLFOX-groep en 22,2 maanden in controlegroep. OS was statistisch significant beter in de EC-FOLFOX-groep dan in de controlegroep (HR: 0,49 [95%-BI: 0,38-0,63]; p < 0,001). De mediane OS bedroeg 30,3 maanden (95%-BI: 21,7-niet bereikt) in de EC-FOLFOX-groep en 15,1 maanden (95%-BI: 13,7-17,7) in de controlegroep. In de EC-FOLFOX-groep ontvingen 232 patiënten (98%) ten minste 1 behandeling en in de controlegroep ontvingen 229 patiënten (94%) ten minste 1 behandeling. Behandelings gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 traden op bij 177 patiënten (76%) in de EC-FOLFOX-groep en 134 patiënten (59%) in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren anemie (15% versus 4%), leukopenie (19% versus 17%) en een verhoogd lipase (17% versus 6%). Bij 62 patiënten (27%) in de EC-FOLFOX-groep en bij 40 patiënten (18%) in de controlegroep werd de behandeling gestaakt vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen.

Bij 152 patiënten (66%) in de EC-FOLFOX-groep en 124 patiënten (54%) in de controlegroep werd de dosis vanwege bijwerkingen gereduceerd. In beide groepen zijn 10 patiënten overleden tijdens de behandeling, waarbij alleen bij 1 patiënt in de controlegroep een relatie met de behandeling verondersteld werd. De uitkomsten van het kwaliteit-van-levenonderzoek zijn nog niet gerapporteerd. De mediane behandelduur in de EC-FOLFOX-groep was 49,8 weken, waarbij oxaliplatine mediaan 21,3 weken werd gegeven en 5-FU 37,5 weken. De mediane behandelduur in de controlegroep was 25,9 weken. In de EC-FOLFOX-groep kregen 108 patiënten (46%) een vervolgbehandeling, waarvan 19 patiënten (8%) een BRAF-remmer kregen. In de controlegroep kregen 139 patiënten (57%) een vervolgbehandeling, waarvan 100 patiënten (41%) een BRAF-remmer als mono- of combinatietherapie ontvingen.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

In de BREAKWATER-studie werd onderzocht of de combinatie van EC met FOLFOX tot een betere uitkomst leidde dan alleen chemotherapie. Omdat EC een bewezen overlevingsvoordeel in de tweede lijn heeft ten opzichte van chemotherapie was het beter geweest om OS als primair eindpunt te definiëren en patiënten in de controlegroep bij progressie standaard EC aan te bieden. In dat geval was een betere inschatting mogelijk van de winst van combinatiebehandeling versus sequentiële behandeling met EC en chemotherapie. Bij 72% van de patiënten in de controlegroep die vervolgbehandeling ontvingen was dit een BRAF-combinatie, dus bij 28% was dit niet het geval. Door niet structureel de standaardbehandeling bij progressie aan te bieden kan het verschil in overleving overschat worden ten opzichte van de actuele praktijk.

Tijdens de looptijd van de studie zijn meerdere structurele amendementen doorgevoerd. Bij het vijfde amendement werd de EC-arm voor inclusie gesloten. Voor de vergelijking tussen de EC-FOLFOX-groep en de controlegroep werd de steekproefgrootte opnieuw berekend en naar beneden aangepast. Bovendien werd ORR een tweede primair eindpunt naast PFS en werd de interim-analyse voor PFS verwijderd. In de EC-FOLFOX-groep heeft 15% patiënten hun toestemming voor deelname ingetrokken en in de controlegroep was dat 7%. Dit kan, zeker bij een open-label studie, leiden tot censoring imbalance, hetgeen met name de analyse van PFS kan beïnvloeden.

Discussie

In de BREAKWATER-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van eerstelijns palliatieve behandeling met encorafenib, cetuximab en mFOLFOX6 ten opzichte van standaard chemotherapie bij patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd CRC (HR: 0,53 [95%-BI: 0,41-0,68]; p < 0,001) met een mediane toename in PFS van 5,7 maanden. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023- criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. Ook het secundaire eindpunt OS laat een significante verbetering zien (HR: 0,49 [95%-BI: 0,38-0,63]; p < 0,001) met een mediane toename van 15 maanden.

De behandeling lijkt zwaar want ondanks de goede uitgangsconditie stopte 1 op de 4 patiënten (een onderdeel van) de behandeling vroegtijdig in verband met bijwerkingen. De resultaten van het kwaliteit-van-levenonderzoek zijn helaas nog niet gerapporteerd. In Nederland wordt FOLFOX weinig gebruikt voor de behandeling van gemetastaseerd CRC, maar in dit geval lijkt dit het meest logische schema gezien de tweewekelijkse toediening van cetuximab. CAPOX wordt wel beschouwd als uitwisselbaar met FOLFOX.

Kosten

De behandeling met encorafenib 300 mg per dag kost 4.012 euro per 28 dagen. Cetuximab kost bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m2 3.856 euro per 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. juli 2026). De medicatiekosten van encorafenib en cetuximab bij een mediane behandelduur van 49,8 weken komen daarmee op 97.956 euro. Dit is exclusief de kosten van chemotherapie.

Conclusie

In de hier besproken BREAKWATER-studie wordt bij patiënten met een BRAF-V600E-gemuteerd gemetastaseerd CRC na een follow-up van mediaan 16,8 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na palliatieve eerstelijnsbehandeling met encorafenib, cetuximab en mFOLFOX6 dan na standaard chemotherapie (HR: 0,53 [95%-BI: 0,41-0,68]; p < 0,001) waarbij de mediane PFS verbeterde met 5,7 maanden. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023- criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. Ook OS is statistisch significant beter bij behandeling met encorafenib, cetuximab en mFOLFOX6 met een mediane toename van meer dan een jaar vergeleken met standaard chemotherapie.