Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-12-2013
  • E-pubdatum
  • 14-12-2013

Enzalutamide bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom na chemotherapie

Download PDF

Introductie

Gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom (CRPC), gedefinieerd als tumorgroei ondanks adequaat onderdrukte testosteronconcentratie (< 50 ng/dl dan wel < 1,7 nmol/l) middels LHRH-analogonbehandeling of chirurgische castratie, kan een indicatie zijn voor palliatieve chemotherapie. Als eerstelijns behandeling van CRPC heeft docetaxel in combinatie met lage doses prednison een verlenging laten zien van zowel de progressievrije overleving (PFS) als totale overleving (OS) in vergelijking met mitoxantrone, eveneens in combinatie met prednison [1, 2]. De mediane overlevingswinst bedraagt 2,4 maanden (18,9 versus 16,5 maanden; HR 0,76; P = 0,009) in de initiële analyse en 2,9 maanden (HR 0,79; P = 0,004) in de update van 2008 [3].
Enzalutamide (MDV3100) is een orale remmer van de androgeenreceptorsignaaltransductie. Het blokkeert de binding van androgenen aan de androgeenreceptor en translocatie van deze receptor naar de kern, alsmede DNA-binding en vermindert recruitment van co-activatoren. In preklinische studies is gezien dat enzalutamide effectiviteit sorteert op prostaatcarcinoomcellijnen met een overexpressie van de androgeenreceptor, een eigenschap van het fenotype die CRPC wordt genoemd [4], en in een eerdere klinische studie had enzalutamide activiteit bij CRPC ongeacht eerdere chemotherapiebehandelingen [5].

1. Kankersoort en lijnen van behandeling
De in deze publicatie besproken studie betreft een tweedelijns behandeling (na docetaxel) bij patiënten met CRPC [6].

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na docetaxel was er ten tijde van de inclusie van de hier besproken studie geen standaard tweedelijns behandeling. Patiënten werden destijds behandeld met mitoxantrone, lage dosis prednison of, bij progressie minstens 6 maanden na beëindigen van eerstelijns behandeling met docetaxel, door herbehandeling met docetaxel. Van al deze behandelingen is geen overlevingsvoordeel aangetoond.
Recentelijk zijn er twee effectieve tweedelijns behandelingen geregistreerd: cabazitaxel en abirateron. Beide middelen hebben aangetoond overlevingsvoordeel [7, 8]. De overlevingswinst van cabazitaxel ten opzichte van mitoxantrone bedraagt 2,4 maanden (HR: 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; P < 0,0001). Bij toepassing van abirateron (in vergelijking met placebo in combinatie met prednison) in de tweedelijns behandeling is de overlevingswinst 3,9 maanden (HR: 0,66; 95% CI: 0,55-0,78; P <0,001).
Er zijn geen studies beschikbaar waarin cabazitaxel of abirateron is vergeleken met enzalutamide. De vergelijkende arm in de hier besproken studie is placebo, wat toepasbaar was in de Nederlandse situatie op het moment dat deze studie werd verricht. De hier besproken resultaten zijn verkregen in de periode dat cabazitaxel en abirateron in (andere) klinische studies werden geëvalueerd.

3. Methode en kwaliteit van de studie

Patiënten in deze internationale placebogecontroleerde dubbelblinde fase III-studie werden geïncludeerd tussen september 2009 en november 2010. De patiëntgegevens werden verwerkt tot september 2011 [3]. In 156 centra in 15 landen werden 1.199 mannen met adequaat onderdrukte testosteronconcentratie en progressief prostaatcarcinoom volgens de PCWG2-criteria (onder meer 3 achtereenvolgend stijgende PSA-waarden of radiologisch bevestigde progressie met of zonder PSA-stijging) na 1 of 2 lijnen chemotherapie (waaronder in alle gevallen docetaxel) geïncludeerd. Zij werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met oraal enzalutamide (160 mg eenmaal daags middels 4 capsules) of placebocapsules. Prednison was toegestaan, maar niet verplicht. Er werd gestratificeerd voor ECOG-performance (0-1 versus 2) en pijnscore volgens de BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form). Dit is een maat voor de gemiddelde pijn in de afgelopen 7 dagen: 0-3 (geen pijn of milde pijn) versus 4-10 (matig tot ernstige pijn). Primair eindpunt was totale overleving (OS) en secundaire eindpunten waren de respons, progressievrije overleving (PFS) en tijd tot eerste botcomplicatie (skeletal related event; SRE). De respons werd weergegeven in PSA-daling, volgens RECIST 1.1 geëvalueerde radiologische respons, of minstens 10 punten verbetering op de FACT-P-questionnaire. De PFS werd weergegeven in tijd tot PSA-stijging, radiologische progressie conform RECIST 1.1, ossale progressie op de botscan, of overlijden.
De studie was opgezet om met een power van 90 procent een HR van 0,76 aan te tonen voor OS met een tweezijdige significantie van 0,05. Hiervoor waren 1.170 patiënten nodig, met een verwachte mediane overleving van 15,7 maanden in de enzalutamide-groep en 12,0 maanden in de placebogroep, met een geprojecteerd aantal van 650 events in 30 maanden. Er werd een interim-analyse gepland na 520 events. De secundaire eindpunten werden pas geanalyseerd op het moment dat het primaire eindpunt was bereikt.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Patiënten hadden een mediane leeftijd van 69 jaar (range: 41-92), waarvan 25 procent ouder dan 75 jaar. Van de patiënten had 8 procent een ECOG-performance van 2.
Ten tijde van de in de publicatie beschreven eerste interim-analyse was de mediane behandelduur 8,3 maanden (enzalutamide) versus 3,0 maanden (placebo).
De mediane OS in de enzalutamide-arm bedroeg 18,4 maanden (95% CI: 17,3-niet bereikt) versus 13,6 maanden (95% CI: 11,3-15,8) in de placebo-arm, resulterend in een 37 procent reductie van het risico van overlijden (HR: 0,63; 95% CI: 0,53-0,75, P < 0,001).
Vanwege dit resultaat werd de studie ten tijde van de bovengenoemde interim-analyse gedeblindeerd. De mediane follow-upduur voor de analyse van de overleving voor de hier gerefereerde gegevens was 14,4 maanden.
In een multivariate analyse was het verschil in OS aanwezig voor patiënten in meerdere subgroepen: leeftijd, mate van pijn bij start, regio van herkomst en soort ziekteprogressie (PSA-stijging of radiologische progressie). Geen verschil in OS werd gezien in de subgroepen met viscerale ziekte, met 2 of meer eerdere chemotherapiebehandelingen en ECOG-performancestatus 2.
Op alle secundaire eindpunten werd een statistisch significante verbetering gezien van enzalutamide ten opzichte van placebo. Er was een grotere frequentie van respons: PSA-respons 54 versus 2 procent (P < 0,001), radiologische respons 29 versus 4 procent (P < 0,001) en FACT-P verbetering kwaliteit van leven 43 versus 18 procent (P < 0,001). Ook de tijd tot progressie werd langer: tijd tot PSA-progressie 8,3 versus 3,0 maanden (HR: 0,25; 95% CI: 0,20-0,30, P < 0,001), tijd tot radiologische PFS 8,3 versus 2,9 maanden (HR: 0,40; 95% CI: 0,35-0,47, P < 0,001) en tijd tot de eerste SRE 16,7 versus 13,3 maanden (HR: 0,69; 95% CI 0,57-0,84, P < 0,001).
In het algemeen werd enzalutamide goed verdragen. Het aantal bijwerkingen waarbij de frequentie van optreden hoger was dan die zoals geobserveerd bij placebo-gebruik was gering. Er was geen verschil in frequentie van ernstige (≥ graad 3) bijwerkingen. Er was in de enzalutamide-groep wel vaker sprake van vermoeidheid, diarree, opvliegers, spieren gewrichtspijn en hoofdpijn. Stijging van de bloeddruk trad op in 6,6 procent in de enzalutamide-groep versus 3,3 procent in de placebogroep. Er was geen verhoogde incidentie van cardiale bijwerkingen. Bij 5 patiënten (0,6 procent) in de enzalutamide-groep kwamen insulten voor (versus 0 in de placebogroep).
Na beëindiging van studiebehandeling werd 42 procent van de met enzalutamide behandelde patiënten en 61 procent van de met placebo behandelde patiënten alsnog met cabazitaxel en/of abirateron behandeld. Cross-over na het einde van de studiebehandeling van placebo naar enzalutamide wordt niet beschreven.

Beschouwing

De resultaten van deze studie tonen een duidelijke winst in het primaire eindpunt (OS) aan voor enzalutamide ten opzichte van placebo bij CRPC-patiënten na eerdere behandeling met docetaxel. Ook voor de secundaire eindpunten (PSA-respons, radiologische respons, verbetering kwaliteit van leven, tijd tot progressie en tijd tot eerste SRE) werd een statistisch significant effect van enzalutamide waargenomen. Enzalutamide geeft weinig bijwerkingen.
De studie kan worden beoordeeld volgens de PASKWIL-criteria. Tijdens behandeling met enzalutamide is het niet nodig om prednison aan de behandeling toe te voegen, hetgeen bij de andere middelen wel het geval is. De behandeling heeft weinig toxiciteit. De aard en frequentie van bijwerkingen komen overeen met die in de placebo-arm, hetgeen suggereert dat het met name ziektegerelateerde symptomen betrof. De insulten lijken wel te zijn gerelateerd aan enzalutamide, en worden ook als waarschuwing benoemd in de registratietekst. Het is niet mogelijk een vergelijking te maken tussen enzalutamide en cabazitaxel en abirateron, die eveneens een aangetoonde overlevingswinst hebben in de tweedelijns behandeling na chemotherapie. Er kan ook geen uitspraak worden gedaan over een optimale volgorde van deze verschillende nu beschikbaar gekomen behandelmogelijkheden.

5. Kosten

De aanbevolen dosering enzalutamide is eenmaal daags 160 mg. Per 28 dagen bedragen de kosten 3.257,59 euro.

Conclusie

De resultaten van deze studie kunnen volgens de PASKWIL-criteria worden beoordeeld. Bij CRPC-patiënten na eerdere behandeling met docetaxel leidt enzalutamide tot een significante verlenging van de OS in vergelijking met placebo (overlevingswinst: 4,8 maanden; HR: 0,63; 95% CI: 0,53-0,75, P < 0,001) en hanteerbare toxiciteit.

Tabel 1. Resultaten AFFIRM-studie6 afgezet tegen de PASKWIL-criteria.
Palliatief, effectiviteit
winst totale overleving 18,4 vs 13,6 maanden
HR: 0,63; 95% CI: 0,53-0,75; P < 0,001
+
winst progressievrije overleving 8,3 vs 3,0 maanden (PSA-progressie)
HR: 0,25; 95% CI: 0,20-0,30; P < 0,001
8,3 vs 2,9 maanden (radiologische progressie)
HR: 0,40; 95% CI: 0,35-0,47; P < 0,001
+
Bijwerkingen
lethaal < 5% 3% versus 4% +
acuut, ernstig < 25% geen +
chronisch < 10% onbekend ?
Kwaliteit van leven
geen ernstige deterioratie verbetering van kwaliteit van leven (FACT-P) bij 43% enzalutamide-groep versus 19% placebogroep +
Impact van behandeling
acceptabele behandellast   +
Level of evidence 1 fase III-studie +
Medicijnkosten € 3.257,59 per 28 dagen  

Referenties

  1. Van Bochove A, Guchelaar HJ, Otter R, et al; NVMO-commissie BOM. Docetaxel bij het hormoonrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2005;8(2):47-9.
  2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
  3. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242-5.
  4. Holzbeierlein J, Lal P, LaTulippe E, et al. Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identi- fies androgen-responsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol 2004;164(1):217-27.
  5. Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375(9724):1437-46.
  6. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
  7. Tjan-Heijnen VCG, Kerst JM, Eskens FALM, et al; NVMO-commissie BOM. Cabazitaxel bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2011;14(3):17-21.
  8. Kerst JM, Eskens FALM, Gelderblom AJ, et al; NVMO-commissie BOM. Abirateron bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2012;15(1):22-5.