Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 22-12-2017
  • E-pubdatum
  • 22-12-2017

Erlotinib en bevacizumab als eerstelijns behandeling voor gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom van het niet-plaveiselceltype met een EGFR-mutatie

Download PDF

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 12.000 mensen longcarcinoom vastgesteld. Bij diagnose komt meer dan 50 procent van de patiënten niet meer in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Daarnaast krijgt 40 tot 50 procent van de patiënten die eerder in opzet curatief werden behandeld in de loop van de tijd metastasen op afstand. Van al deze patiënten heeft ongeveer 10 procent een activerende EGFR-mutatie. Voor deze patiënten bestaat standaard eerstelijns behandeling uit een EGFR-TKI, met als doel verlenging van de progressievrije overleving (PFS) en verbetering van kwaliteit van leven.
De hier te bespreken gerandomiseerde fase II-studie (JO25567) vergelijkt het effect van toevoeging van bevacizumab aan erlotinib bij patiënten met gevorderd nietkleincellig longcarcinoom (NSCLC) van het nietplaveiselceltype met een EGFR-mutatie.1
De EMA heeft bevacizumab in combinatie met erlotinib geregistreerd voor de indicatie irresectabel, gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC van het niet-plaveiselceltype met een activerende EGFR-mutatie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken gerandomiseerde fase II-multicenterstudie (open label) betreft eerstelijns behandeling van patiënten met gevorderd NSCLC van het niet-plaveiselceltype met een EGFR-mutatie waarbij bevacizumab-erlotinib wordt vergeleken met erlotinibmonotherapie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De Nederlandse richtlijn voor NSCLC (Landelijke Werkgroep Longtumoren 2015) stelt dat patiënten met een EGFR-mutatie die niet meer in aanmerking komen voor een in opzet curatieve behandeling, dienen te worden behandeld met een EGFR-TKI. In Nederland zijn voor deze indicatie afatinib, erlotinib en gefitinib geregistreerd. Het is aangetoond dat hiermee de PFS wordt verlengd, met een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven. De richtlijn doet geen aanbeveling ten aanzien van de keuze van de EGFR-TKI.

3. Methode en kwaliteit van de studie

JO25567 is een Japanse, gerandomiseerde fase II-multicenterstudie (open label) waarin tussen februari 2011 en maart 2012 154 patiënten 1:1 werden gerandomiseerd tussen bevacizumab-erlotinib (n = 77) en erlotinib (n = 77). Patiënten (leeftijd ≥ 20 jaar, ECOG-PS 0-1) met stadium IIIb/IV of gerecidiveerd NSCLC van het niet-plaveiselceltype en een activerende EGFR-mutatie (exon 19-deletie of exon 21-Leu858Arg-mutatie) met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 kwamen in aanmerking voor de studie.
De belangrijkste exclusiecriteria waren eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte, EGFR-T790M-mutatie, aanwezigheid van hersenmetastasen, hemoptoë, stollingsstoornis, tumoringroei in grote vaten, of interstitiële longafwijkingen, eerdere behandeling met EGFR- of VEGFR-remmers. Patiënten werden behandeld met erlotinib 150 mg/dag continu en al dan niet in combinatie met bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken. De behandeling werd gecontinueerd tot progressie of onacceptabele toxiciteit. Bij toxiciteit door erlotinib waren 2 dosisreducties toegestaan (tot 100 of 50 mg/dag). Dosisreductie van bevacizumab was niet toegestaan. Patiënten die vanwege toxiciteit erlotinib of bevacizumab moesten stoppen, konden doorgaan met monotherapie.
De randomisatie was gestratificeerd voor geslacht, stadium, rookgedrag en type EGFR-mutatie. Het primaire eindpunt van de studie, bepaald door onafhankelijke beoordeling, was PFS. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), tumorrespons, kwaliteit van leven, symptoomverbetering en veiligheid.
Tumorrespons werd bepaald volgens RECIST 1.1 4 en 7 weken na start behandeling, vanaf week 7 elke 6 weken tot 18 maanden en daarna elke 12 weken. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.0. De door de patiënten gerapporteerde uitkomsten (PROM’s) werden vastgelegd met de schaal FACT-L.
De studie had 80 procent power om een PFS-voordeel met een hazard ratio (HR) van 0,7 vast te stellen met een eenzijdig alfa van 0,2. Voor deze primaire analyse waren 89 PFS-events nodig. De PFS-analyse werd uitgevoerd middels de Kaplan-Meier-methode en de groepen werden vergeleken met een ongestratificeerde Cox proportional hazardanalyse.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

In totaal 154 patiënten werden gerandomiseerd: 77 in de erlotinib-bevacizumab-arm (waarvan 2 werden geëxcludeerd: 1 vanwege trombose en 1 vanwege progressief pleuravocht) en 77 in de erlotinib-arm. De klinische patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar tussen beide studiearmen (18 procent van de patiënten was ouder dan 75 jaar). Ten tijde van primaire analyse waren er 103 events en was de mediane follow-up 20,4 maanden (IQR: 17,4-24,1).
De PFS was significant langer in de erlotinib-bevacizumabarm (mediaan: 16,0 maanden; 95%-BI: 13,9-18,1) dan in de erlotinib-arm (mediaan: 9,7 maanden; 95%-BI: 5,7-11,1) (HR: 0,54; 95%-BI: 0,36-0,79; P = 0,0015). Dit voordeel was voor alle subgroepen aanwezig, hoewel minder duidelijk voor vrouwen en voor patiënten met een EGFR-Leu858Argmutatie (maar negatieve interactieve P-test). De responskans was niet verschillend: 69 procent in de erlotinib-bevacizumabgroep en 64 procent in de erlotinib-groep (P = 0,4951); de responsduur was ook gelijk. Data over OS zijn nog niet gepubliceerd.
Graad 3-4 toxiciteit trad vaker op in de erlotinibbevacizumab-arm (91 procent) dan in de erlotinib-arm (53 procent). Substantieel vaker (> 40 procent) kwamen in de erlotinib-bevacizumab-arm hypertensie (76 versus 13 procent), proteïnurie (52 versus 4 procent) en bloedingen (totaal 72 versus 29 procent) voor. De toename in graad 3 toxiciteit werd met name verklaard door hypertensie (60 versus 10 procent). Serious adverse events waren vergelijkbaar tussen beide groepen (24 versus 25 procent). In totaal 41 procent van de patiënten stopte met bevacizumab vanwege bijwerkingen.
De mediane behandelduur met erlotinib in de erlotinibbevacizumab-arm was 431 dagen en in de erlotinib-arm 254 met dagen. De mediane behandelduur met bevacizumab was 325 dagen. Er was geen verschil in kwaliteit van leven en FACT-L-score tussen beide behandelgroepen.

Discussie

De resultaten van deze gerandomiseerde fase II-studie tonen een significante toename van het primaire eindpunt PFS door toevoegen van bevacizumab aan erlotinib. De mediane PFS nam toe van 9,7 naar 16 maanden (HR: 0,54; 95%-BI: 0,36-0,79; P = 0,0015). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Van deze studie zijn tot op heden geen OS-data gepubliceerd.
Toevoeging van bevacizumab aan erlotinib leidt tot meer frequente toxiciteit, met name hypertensie en bloedingen. In totaal 41 procent van de patiënten staakte bevacizumab vanwege bijwerkingen. Er was geen verschil in kwaliteit van leven. De toxiciteit van bevacizumab is frequenter dan in eerdere studies werd gerapporteerd.
Recentelijk zijn resultaten van de Europese nietgerandomiseerde fase II-multicenterstudie BELIEF gepubliceerd.2 In deze studie werden patiënten met stadium IIIb/IV NSCLC van het adenocarcinoomtype met een activerende EGFR-mutatie (exon 19-deletie of exon 21-Leu858Arg) behandeld met erlotinib 150 mg/dag continu in combinatie met bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken. De primaire uitkomst van deze studie was PFS. EGFR-mutatie, inclusief EGFR-T790M-mutatie, werd centraal getest middels de zeer gevoelige PNA TaqMan Assay. Van de 109 patiënten hadden 37 een T790M-mutatie op baseline, hetgeen in de Japanse studie een exclusiecriterium was. De PFS bedroeg 13,2 maanden (95%-BI: 10,3-15,5) voor de totale groep en 16,0 maanden (95%-BI: 12,7-niet behaald) voor de patiënten met een EGFR-T790M-mutatie. In tegenstelling tot de Japanse studie stopte in deze studie slechts 17 procent van de patiënten met bevacizumab vanwege toxiciteit. Tevens werd in deze studie minder frequent graad 3-4 toxiciteit gezien: 70 procent in de BELIEF-studie versus 91 procent in de JO25567-studie. Hypertensie werd in BELIEF bij 37 procent van de patiënten gezien, terwijl dit in JO25567 bij 76 procent van de patiënten werd gezien.

5. Kosten

Bevacizumab wordt intraveneus gegeven in een dosis van 15 mg/kg eenmaal per 21 dagen. De kosten per kuur (21 dagen) voor een patiënt van 70 kg bedragen 3.601 euro (bron: www. receptprijs.nl d.d. 7 november 2017). Erlotinib wordt gegeven in een dosering van 150 mg per dag. De medicijnkosten voor 21 dagen bedragen 1.585 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 7 november 2017). Samen komt dit neer op een bedrag van 5.186 euro per 21 dagen. De mediane behandelduur voor de combinatietherapie was 13,2 maanden (19 cycli van 21 dagen). Hiermee komen de totale behandelkosten uit op 98.553 euro. De meerkosten van 19 cycli bevacizumab bedragen 68.428 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een gevorderd NSCLC van het nietplaveiselceltype met een activerende EGFR-mutatie geeft eerstelijns behandeling met bevacizumab toegevoegd aan erlotinib een significante verlenging van het primaire eindpunt PFS met 6,3 maanden: 16,0 maanden (95%-BI: 13,9-18,1) versus 9,7 maanden (95%-BI: 5,7-11,1) (HR: 0,54; 95%-BI: 0,36-0,79; P = 0,0015). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Er zijn geen OS-data gepubliceerd. De combinatiebehandeling geeft meer bijwerkingen. 

Bevacizumab in combinatie met erlotinib bij NSCLC van het niet-plaveiselceltype met een activerende EGFR-mutatie
Zorginstituut Nederland niet beoordeeld
add-on ja
totale behandelkosten € 98.553

Tabel 1. Resultaten van de JO25567-studie afgezet tegen de PASKWIL-criteria.
Palliatief, effectiviteit
winst progressievrije overleving
(primair eindpunt)
16 versus 9,7 maanden
HR: 0,54; 95%-BI: 0,36-0,79; P = 0,0015
+
+
winst totale overleving niet gepubliceerd ?
ESMO-MCBS-gradering   2
Bijwerkingen
lethaal < 5%   +
acuut, ernstig < 25%   -
chronisch beperkend   +
Kwaliteit van leven
QoL- analyse (patiëntgerapporteerd)   +
Impact van behandeling
acceptabele behandellast   +
Medicijnkosten € 5.186,66 per 21 dagen
(meerkosten bevacizumab: € 3.601 per 21 dagen)
totale behandelkosten: € 98.553
 

Referenties

  1. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15(11):1236-44.
  2. Rosell R, Dafni U, Felip E, et al; BELIEF Collaborative Group. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2017;5(5):435-44.