Everolimus bij niet-functionele neuro-endocriene tumoren van pulmonale of gastro-intestinale oorsprong

Inleiding

Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn zeldzaam voorkomende tumoren die uitgaan van neuro-endocriene cellen van gastro-intestinale oorsprong, de long of de pancreas (in dat geval wordt gesproken van pNET). De primaire tumor kan niet altijd worden vastgesteld. De enige behandeling met curatieve intentie is chirurgische resectie. Een NET is functioneel als er klachten zijn door hormonale hypersecretie (zoals opvliegers, diarree). Het merendeel van de NET is echter niet functioneel. De somatostatine-analoga octreotide en lanreotide hebben een positief effect op de progressievrije overleving (PFS), met behoud van kwaliteit van leven bij patiënten met zowel een functionele als niet-functionele NET. Lanreotide is eerder door de commissie BOM beoordeeld.^{1, 2} Sunitinib en everolimus zijn geregistreerd voor de behandeling van pNET en zijn eveneens eerder door de commissie BOM beoordeeld.³ Chemotherapie speelt bij de behandeling van goed of matig gedifferentieerde NET een beperkte rol.
De hier te bespreken RADIANT-4-studie onderzocht de werkzaamheid van everolimus bij patiënten met een niet-functionele NET van pulmonale of gastro-intestinale oorsprong met uitzondering van pNET.⁴

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken internationale, dubbelblind gerandomiseerde fase III-multicenterstudie betreft de vergelijking van everolimus met placebo bij patiënten met een gevorderde of gemetastaseerde niet-functionele NET van pulmonale of gastro-intestinale oorsprong met uitzondering van pNET, al dan niet na voorbehandeling met een somatostatine-analoog.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De in Nederland meest toegepaste behandeling van niet-functionele NET uitgaande van pulmonale of gastro-intestinale oorsprong met progressie na een eventueel eerder gegeven somatostatine-analoog is ondersteunende zorg of peptidereceptorradionuclidetherapie (PRRT).

3. Methode en kwaliteit van de studie

RADIANT-4 is een internationale, dubbelblinde gerandomiseerde fase III-multicenterstudie bij patiënten met een goed of matig gedifferentieerde (graad 1-2) voortgeschreden of gemetastaseerde niet-functionele NET van de long of gastro-intestinale oorsprong bij wie ziekteprogressie in de 6 maanden voorafgaand aan studiedeelname was vastgesteld. Aanvullende inclusiecriteria waren meetbare ziekte volgens RECIST 1.0, een WHO-performancescore 0-1 en adequate functies van beenmerg, lever en nieren. Voorafgaande behandeling met een somatostatine-analoog, interferon, een lijn chemotherapie, PRRT of combinaties hiervan was toegestaan, waarbij ziekteprogressie was opgetreden gedurende of na afloop van deze behandeling.
De voorafgaande behandeling moest ten minste 4 weken voor inclusie zijn gestaakt (en 6 maanden in geval van PRRT). Specifieke exclusiecriteria waren onder andere een actief of eerder doorgemaakt carcinoïdsyndroom, een slecht gedifferentieerde tumor (graad 3), een pNET, eerdere behandeling met mTOR-remmers en chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
De randomisatie was gestratificeerd voor eerder gebruik van somatostatine-analoga (ten minste 12 weken), oorsprong van de tumor en WHO/performancescore (0 versus 1). 
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen eenmaal daags everolimus 10 mg continu of overeenkomstig placebo en werden behandeld tot ziekteprogressie, het starten van andere antitumortherapie, het ontstaan van onacceptabele bijwerkingen of terugtrekking van toestemming tot deelname door de patiënt. Dosisonderbreking tot maximaal 28 dagen alsmede maximaal 2 dosisreducties (tot eenmaal daags 5 mg, of 5 mg om de dag) waren toegestaan. Patiënten met ziekteprogressie in de placebo-arm mochten geen open label everolimus krijgen tot aan de primaire analyse van de studie.
Het primaire eindpunt was centraal beoordeelde PFS. Secundaire eindpunten waren de beoordeling van PFS door de lokale onderzoekers, totale overleving (OS), ziektecontrole, kwaliteit van leven, WHO-score en effecten op de tumormerkstoffen chromogranine A en neuronspecifiek enolase (NSE).
De studie was opgezet om een toename van PFS van 3,5 maanden aan te tonen ten opzichte van de geschatte PFS van 5 maanden in de placebogroep (HR: 0,59). Om met 90 procent power dit verschil aan te tonen met een eenzijdige alfa van 2,5 procent moesten 176 PFS-gebeurtenissen worden waargenomen, waarvoor 285 patiënten moesten worden geïncludeerd. Analyse van OS zou alleen worden gedaan als het primaire eindpunt PFS statistisch significant was met een finale analyse na 191 gebeurtenissen.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

Tussen april 2012 en augustus 2013 werden in 97 ziekenhuizen in 25 landen 302 patiënten 2:1 gerandomiseerd: 205 in de everolimus-arm en 97 in de placebo-arm. De patiënten waren goed vergelijkbaar voor de belangrijkste demografische parameters, ziekteoorsprong en voorafgaande behandelingen, waarbij meer dan de helft een behandeling met een somatostatine-analoog en een kwart eerder chemotherapie had gehad. Ook lokale behandelingen zoals PRRT, embolisatie en radiofrequente- of cryoablatie waren gelijk verdeeld over de groepen.
Ten tijde van de data cutoff hadden 155 patiënten (76 procent) in de everolimus-arm en 84 patiënten (87 procent) in de placebo-arm hun behandeling gestaakt. Meest frequente oorzaken hiervan waren in de everolimus-arm ziekteprogressie (76 patiënten; 49 procent), bijwerkingen (59 patiënten; 32 procent) of het intrekken van toestemming (15 patiënten; 10 procent).
De mediane centraal beoordeelde PFS bedroeg 11,0 maanden (95%-BI: 9,2-13,3) in de everolimus-arm en 3,9 maanden (95%-BI: 3,6-7,4) in de placebo-arm (HR: 0,48; 95%-BI: 0,35-0,67; P < 0,00001). Dit effect was aantoonbaar in alle stratificatiegroepen en diverse andere vooraf gedefinieerde subgroepen. De mediane follow-up voor alle patiënten was 21 maanden. De door de lokale onderzoekers beoordeelde PFS verschilde eveneens significant en was in beide groepen langer dan bij centrale beoordeling. Gezien het feit dat het primaire eindpunt PFS statistisch verschilde, werd analyse naar OS ingezet. Deze interim-analyse werd uitgevoerd bij 70 sterfgevallen. De HR van 0,64 met een P-waarde van 0,037 kon echter niet statistisch significant worden genoemd aangezien volgens de opzet een alfa van 0,0002 moest worden gehanteerd. Bij een mediane follow-up van de studie van 21 maanden bedroeg de mediane behandelduur in de everolimus-arm 40,4 weken (0,7-120,4) en in de placeboarm 19,6 weken (4,0-130,3). Van de patiënten in de everolimus-arm werd gedurende de behandelperiode de dosering bij 135 (67 procent) tijdelijk onderbroken of gereduceerd, en in de placebo-arm gebeurde dit bij 29 patiënten (30 procent). De meeste bijwerkingen waren graad 1-2. Graad 3-4 bijwerkingen kwamen echter aanzienlijk vaker voor in de everolimus-arm dan in de placebo-arm. 
De belangrijkste bijwerkingen van everolimus die bij meer dan 20 procent van de patiënten optraden waren stomatitis, diarree, infecties, huiduitslag en oedemen. Daarnaast kwamen diverse andere bijwerkingen voor bij ten minste 10 procent van de patiënten. De meest frequent optredende graad 3-4 bijwerkingen waren stomatitis, diarree, infecties, anemie en moeheid. Pneumonitis (voornamelijk graad 1-2) trad op bij 16 procent van de patiënten in de everolimus-arm. In totaal 7 patiënten in de everolimus-arm en 3 patiënten in de placebo-arm overleden tijdens de studiebehandeling. De belangrijkste doodsoorzaak was onderliggende ziekte.
In de everolimus-arm waren 3 sterfgevallen gerelateerd aan het medicament.

Discussie

De resultaten van deze dubbelblind gerandomiseerde studie tonen een significante verlenging van de PFS aan van everolimus in vergelijking met placebo bij de behandeling van niet-functionele NET graad 1-2 van pulmonale of gastrointestinale oorsprong, uitgezonderd pNET: 11,0 maanden (95%-BI: 9,2-13,3) in de everolimus-arm en 3,9 maanden (95%-BI: 3,6-7,4) in de placebo-arm (HR: 0,48; 95%-BI: 0,35-0,67; P < 0,00001). Dit primaire eindpunt voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Het effect op OS kan niet worden beoordeeld omdat het beoogde aantal events nog niet was bereikt. Behandeling met everolimus gaat gepaard met een hoge frequentie van diverse bijwerkingen, en bij 67 procent van de patiënten moest de behandeling worden onderbroken of werd de dosering aangepast.
Omdat een NET soms een langdurig stabiel ziektebeloop kan vertonen zonder medicamenteuze interventies, is het belangrijk voor start van een eventuele systemische behandeling een goede inschatting te maken van de te verwachten winst afgezet tegen mogelijke bijwerkingen.

5. Kosten

Everolimus wordt dagelijks zonder onderbrekingen gegeven in de dosering 10 mg tot progressie. De behandelkosten bedragen daarbij per 28 dagen 3.642,33 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 7 september 2016). De mediane behandelduur in deze studie was 40,4 weken (36.787,53 euro).

Conclusie

Bij patiënten met een goed of matig gedifferentieerde niet-functionele NET van pulmonale of gastro-intestinale oorsprong, uitgezonderd pNET, en aangetoonde progressie van ziekte geeft everolimus in vergelijking met placebo een significante verlenging van het primaire eindpunt PFS van ruim 7 maanden: 11,0 maanden (95%-BI: 9,2-13,3) in de everolimus-arm en 3,9 maanden (95%-BI: 3,6-7,4) in de placebo-arm (HR: 0,48; 95%-BI: 0,35-0,67; P < 0,00001). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Een effect op het secundaire eindpunt OS kon in deze studie nog niet worden vastgesteld.
Behandeling met everolimus geeft een hoge frequentie van diverse bijwerkingen, waardoor bij 67 procent van de patiënten de behandeling moest worden onderbroken of aangepast, 32 procent van de patiënten de behandeling stopte en 10 procent van de patiënten hun toestemming tot studiedeelname introk. Omdat een NET soms een langdurig stabiel ziektebeloop kan vertonen zonder interventies, is het belangrijk voor start van een systemische behandeling een inschatting te maken van de te verwachten winst afgezet tegen mogelijke bijwerkingen.