Everolimus gecombineerd met endocriene therapie bij de behandeling van het mammacarcinoom

Introductie
Endocriene therapie is een belangrijke behandeling bij het gemetastaseerd hormoonreceptorpositief (HR+) (oestrogeenreceptorpositief en/of progesteronreceptorpositief) mammacarcinoom. Resistentie voor endocriene therapie is geassocieerd met activering van de intracellulaire mTOR-signaleringscascade (mammalian target of rapamycin). Everolimus is een selectieve mTOR-remmer die bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex wordt gevormd dat mTORC1-activiteit (mTOR-complex-1) remt.
In de te bespreken BOLERO 2-studie worden de effectiviteit en veiligheid van de combinatie everolimus en exemestaan beoordeeld bij patiënten met een gemetastaseerd HR+- en HER2-mammacarcinoom die refractair zijn voor non-steroïdale aromataseremmers. Het primaire eindpunt van deze studie is progressievrije overleving [1].

1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie besproken studie betreft behandeling bij postmenopauzale vrouwen met een gemetastaseerd HR+- en HER2-mammacarcinoom met progressieve ziekte na eerdere behandeling met een non-steroïdale aromataseremmer (letrozol of anastrozol) in de adjuvante of gemetastaseerde setting.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Mogelijke behandelopties voor patiënten met een gemetastaseerd HR+- en HER2-mammacarcinoom met progressieve ziekte na eerdere behandeling met non-steroïdale aromataseremmers zijn tamoxifen, een steroïdale aromataseremmer of fulvestrant. Behandeling met chemotherapie kan ook een referentiebehandeling zijn.

3. Methode en kwaliteit van de studie
Deze internationale, gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde multicentrumstudie werd uitgevoerd in de periode juni 2009 tot januari 2011. De patiënten waren postmenopauzaal met invasief HR+- en HER2-mammacarcinoom en refractair voor eerdere behandeling met letrozol of anastrozol, gedefinieerd als recidief van de ziekteactiviteit tijdens of binnen 12 maanden na adjuvante therapie of progressie gedurende of binnen 1 maand na einde behandeling voor gevorderde ziekte. Letrozol of anastrozol hoefde niet de laatste therapie voor randomisatie te zijn geweest. Wel moest er progressie zijn gedocumenteerd tijdens of na de laatste behandeling voor randomisatie. Eerdere endocriene therapie met andere middelen of chemotherapie was toegestaan. Aanvullende inclusiecriteria waren meetbare ziekte of ossale metastasen, een ECOG-performancestatus 0-2, normale orgaanfunctie en normaal bloedbeeld. Specifieke exclusiecriteria waren hersenmetastasen en eerdere behandeling met exemestaan of mTOR-remmers.
De patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 ratio voor behandeling met oraal everolimus 10 mg/dag (n = 485 patiënten) of placebo (n = 239 patiënten) gecombineerd met oraal exemestaan 25 mg/dag. Randomisatie was gestratificeerd voor aanwezigheid van viscerale metastasen en eerdere sensitiviteit voor endocriene therapie gedefinieerd als ten minste 24 maanden na adjuvante endocriene therapie voor een recidief in de adjuvante setting of een respons of stabilisatie van ten minste 24 weken onder eerder gegeven endocriene therapie in de gemetastaseerde setting.
Patiënten kregen dagelijks therapie zonder onderbreking. Behandeling werd in beide armen gegeven tot progressie, onacceptabele toxiciteit of stoppen met de studie. Het protocol voorziet in richtlijnen voor onderbreking van studiemedicatie of dosisreductie bij ongewenste effecten (versie 3.0 Common Terminology Criteria for Adverse Events). Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving op basis van beeldvorming, beoordeeld door de lokale onderzoeker en centrale beoordeling door een onafhankelijk comité van radiologen. Secundaire eindpunten waren totale overleving, overall respons, clinical benefit rate, tijd tot achteruitgang van ECOG-performancestatus, veiligheid en kwaliteit van leven (QLQ-C30, QLQ-BR230).
De studie was opgezet om met een power van 90 procent een hazard ratio te detecteren van 0,74 in het voordeel van de everolimus-exemestaan-groep, met een aanname van progressievrije overleving van 3,7 maanden in de controlegroep. Daarvoor moesten 705 patiënten worden geïncludeerd en waren 528 gebeurtenissen noodzakelijk. Een geplande interim-analyse werd verricht na 60 procent van de gebeurtenissen (n = 359).

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling
Tijdens de interim-analyse werden nog 269 patiënten behandeld met studiemedicatie. De mediane behandelduur met everolimus-exemestaan was 14,6 weken versus 12 weken in de exemestaan-groep. Een mogelijke verklaring voor dit geringe verschil is dat 47 procent van de patiënten in de everolimus- exemestaan-groep nog wordt behandeld ten tijde van de interim-analyse. In de exemestaan-groep is dit percentage 29 procent. Tevens stopt een groter deel van de patiënten in de everolimus-exemestaan-groep voortijdig met de behandeling. De mediane PFS voor patiënten in de everolimus-exemestaangroep is 6,9 maanden en in de exemestaan-groep 2,8 maanden. Dit leidt tot een significante winst in progressievrije overleving in het voordeel van de everolimus-exemestaan-groep van 4,1 maanden (HR: 0,43; 95% CI: 0,35-0,54, P < 0,0001). De mediane PFS bij centrale evaluatie is 10,6 versus 4,1 maanden (HR: 0,36; 95% CI: 0,27-0,47; P < 0,0001). De resultaten waren consistent in alle subgroepen aanwezig. De evaluatie van de secundaire eindpunten op basis van lokale beoordeling in de studie toonde een totaal responspercentage van respectievelijk 9,5 en 0,4 procent in het voordeel van de everolimus-exemestaan-groep (P < 0,001). Op het moment van evaluatie waren er nog te weinig data betreffende totale overleving. Ernstige toxiciteit kwam voor bij 23 procent (11 procent ten gevolge van studiemedicatie) van de patiënten in de everolimus-exemestaan-groep versus 12 procent (1 procent ten gevolge van studiemedicatie) in de exemestaan-groep.Een groter percentage van de patiënten staakte de behandeling met everolimus in vergelijking met placebo ten gevolge van toxiciteit (19 versus 4 procent) en staken van de studie (5 versus 2 procent). Het percentage patiënten dat de behandeling met exemestaan staakte ten gevolge van toxiciteit in de everolimus-exemestaan-groep in vergelijking met exemestaan-groep is 7 versus 3 procent. Staken van de studie was het geval in respectievelijk 7 versus 2 procent. In de everolimus-exemestaan-groep overleden 7 patiënten ten gevolge van toxiciteit (1 procent) sepsis (2 patiënten), pneumonie, tumorbloeding, CVA, nierfalen of suïcide tijdens of binnen 28 dagen na staken van behandeling in vergelijking met 1 overlijden (pneumonie) in de exemestaan-groep.
De belangrijkste bijwerkingen graad III-IV waren stomatitis (8 versus 1 procent), anemie (6 procent versus < 1 procent), dyspnoe (4 versus 1 procent), hyperglykemie (4 versus < 1 procent), moeheid (4 versus 1 procent) en pneumonitis (3 versus 0 procent). Ook werd vaker het voorkomen van moeheid, hoesten en pyrexie gerapporteerd. Er was geen significant verschil in achteruitgang van performancestatus tussen beide groepen.

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen effectiviteit aan van de combinatie van everolimus en exemestaan versus monotherapie met exemestaan bij de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij postmenopauzale HR+- en HER2- patiënten die refractair zijn voor non-steroïdale aromataseremmers. De mediane PFS steeg van 2,8 maanden in de exemestaan-groep naar 6,9 maanden in de everolimus-exemestaan-groep. Dit leidt tot een significante reductie in het risico op progressie in het voordeel van de combinatietherapie (HR: 0,43; 95% CI: 0,35-0,54; P < 0,0001). Dit gaat ten koste van het voorkomen van meer toxiciteit graad III-IV, zoals stomatitis, anemie, dyspnoe, hyperglykemie, moeheid en pneumonitis. Asthenie, hoesten en pyrexie kwamen ook meer voor in de everolimusexemstaan- groep. Er werd geen verschil in totale overleving gevonden. De resultaten zijn consistent met twee andere studies met combinaties van everolimus en anti-oestrogene therapie [2-3]. Onderzoek naar de kwaliteit van leven werd verricht, maar hiervan zijn de resultaten nog niet beschreven.

5. Kosten
De kosten voor 28 dagen behandeling met everolimus 10 mg per dag bedragen plusminus 3.358 euro. De mediane behandelduur in deze studie is 14,6 weken (12.257 euro). Everolimus is voor deze indicatie nog niet beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ).

Conclusie
Er is plaats voor everolimus bij postmenopauzale vrouwen met een gemetastaseerd HR+- en HER2-mammacarcinoom met een indicatie voor behandeling met een steroïdale aromataseremmer. Toevoegen van everolimus aan exemestaan leidt tot een significante verlenging van de ziektevrije overleving met 4,1 maanden (HR: 0,43; 95% CI: 0,35-0,54; P < 0,0001). Dit ten koste van het voorkomen van méér toxiciteit graad III- IV.

Tabel 1. Resultaten BOLERO 2-studie [1] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.