FOLFOXIRI plus bevacizumab als eerstelijnsbehandeling met herintroductie bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Inleiding

In Nederland is oxaliplatine met 5-FU-bevattende chemotherapie – meestal de combinatie van capecitabine met oxaliplatine, al dan niet in combinatie met bevacizumab – de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC), ongeacht lokalisatie van de primaire tumor of het moleculaire subtype. De waarde van bevacizumab toegevoegd aan de eerstelijnsbehandeling van mCRC is in 2012 door commissie BOM herbeoordeeld.¹
Bij patiënten met een progressief mCRC na eerstelijnsbehandeling inclusief bevacizumab leidt het continueren van bevacizumab in combinatie met tweedelijnschemotherapie tot een beperkte verlenging van de overleving (OS) (Δ 1,4 maanden; HR: 0,81 [95%-BI: 0,69-0,94]; P = 0,0062), die volgens de PASKWIL-criteria onvoldoende is voor een positief advies en daarmee toepassing hiervan.²
Bij ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na beëindiging van eerstelijnsbehandeling wordt bij de indicatie voor tweedelijnsbehandeling meestal gekozen voor irinotecan, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met een 5-FU-preparaat. Patiënten met een tumor zonder RAS-mutaties (RAS-wildtype) kunnen in de derde lijn behandeld worden met een EGFR-remmer (panitumumab of cetuximab) als monotherapie.^3-4 Combinatiebehandelingen met chemotherapie en EGFR-remmers zijn ook geregistreerd; deze kunnen in eerdere lijnen gegeven worden.^5-6
In 2014 zijn de resultaten van de TRIBE-studie gepresenteerd. In deze gerandomiseerde fase III-studie werd FOLFOXIRI plus bevacizumab (triplet-therapie) vergeleken met FOLFIRI plus bevacizumab (doublet-therapie) als eerstelijnsbehandeling bij mCRC-patiënten met progressievrije overleving (PFS) als het primaire eindpunt. De triplet-behandeling resulteerde in een bescheiden maar significant langere PFS van 12,1 versus 9,7 maanden (HR: 0,75 [95%-BI: 0,62-0,90]; P = 0,003) én een betere ORR van 65 versus 53 procent (P = 0,006) ten opzichte van de doublet-behandeling.⁷ Na een mediane follow-up van 48,1 maanden bedroeg de mediane overleving 29,8 maanden in de triplet-groep versus 25,8 maanden (Δ 4,0 maanden) in de doublet-groep (HR: 0,80 [95%-BI: 0,65-0,98]; P = 0,003).
Het behandeleffect was niet significant verschillend in subgroepen, maar de mediane overleving was respectievelijk 37,1 maanden in patiënten met gemetastaseerd RAS-wildtype en BRAF-wildtype colorectaal carcinoom en 13,4 maanden in patiënten met BRAF-gemuteerd colorectaal carcinoom. Neuropathie, stomatitis, diarree en neutropenie van graad 3 en 4 kwamen significant vaker voor bij de tripletvergeleken met de doublet-behandeling.⁸ Bij fitte patiënten met mCRC en slechte prognostische kenmerken (uitgebreide ziekte, rechtszijdige lokalisatie, BRAF V600E-mutatie) kan gekozen worden voor de tripletcombinatiebehandeling FOLFOXIRI plus bevacizumab als eerstelijnsbehandeling op basis van de TRIBE-studie.⁹
In de hier te bespreken TRIBE2-studie, een gerandomiseerde fase III-studie, wordt eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab en herintroductie van FOLFOXIRI plus bevacizumab als tweedelijnsbehandeling bij ziekteprogressie vergeleken met een sequentiële eerstelijnsbehandeling bestaande uit mFOLFOX6 plus bevacizumab gevolgd door tweedelijnsbehandeling met FOLFIRI plus bevacizumab bij mCRC-patiënten.¹⁰ Alle middelen zijn door de EMA geregistreerd voor behandeling van mCRC-patiënten.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab (triplet-groep) versus mFOLFOX6 plus bevacizumab gevolgd door FOLFIRI plus bevacizumab (controlegroep) werd onderzocht bij mCRC-patiënten zonder eerdere systemische therapie voor mCRC.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland is de meest gebruikte eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd mCRC en een goede conditie een combinatie van oxaliplatine en 5-FU-bevattende chemotherapie, al dan niet in combinatie met bevacizumab. Bij de oudere patiënt of bij patiënten met een beperkte ziektelast, weinig ziektegerelateerde klachten of contra-indicatie voor oxaliplatine of irinotecan, kan gekozen worden voor monotherapie met capecitabine plus bevacizumab. Bij indicatie voor tweedelijnsbehandeling wordt meestal gekozen voor irinotecan, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met een 5-FU-preparaat.⁶ Het is in Nederland niet gebruikelijk om bevacizumab te continueren met tweedelijnschemotherapie. Op basis hiervan komt de experimentele behandeling niet overeen met de standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

TRIBE2 is een gerandomiseerde fase III-studie (open label) voor patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigd meetbaar mCRC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 tot 75 jaar te zijn en een ECOGperformancestatus 0-2 te hebben. Patiënten van 71 tot en met 75 jaar mochten alleen deelnemen als de performancestatus 0 was.
Exclusiecriteria waren eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte, oxaliplatine-bevattende adjuvante chemotherapie, 5-FU-bevattende adjuvante chemotherapie binnen 6 maanden voor diagnose of neuropathie van graad 2 of hoger. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met de FOLFOXIRI-triplet plus bevacizumab, gevolgd door herintroductie van de FOLFOXIRI plus bevacizumab bij ziekteprogressie, of de sequentiële behandeling met eerstelijnsbehandeling mFOLOX6-doublet plus bevacizumab gevolgd door tweedelijnsbehandeling FOLFIRI-doublet plus bevacizumab (controlegroep) bij ziekteprogressie.
Alle behandelingen werden intraveneus elke 2 weken gedurende maximaal 8 cycli gegeven. Patiënten in de triplet-groep kregen bevacizumab 5 mg/kg gevolgd door irinotecan 165 mg/m² gevolgd door oxaliplatine 85 mg/m² samen met folinezuur 200 mg/m² en vervolgens 5-FU 3.200 mg/m² in 48 uur (FOLFOXIRI plus bevacizumab). Patiënten in de doublet-groep kregen bevacizumab 5 mg/kg gevolgd door oxaliplatine 85 mg/m² samen met folinezuur 200 mg/m² en vervolgens bolus 5-FU 400 mg/m² en 5-FU 2.400 mg/m² in een continu infuus gedurende 48 uur (mFOLFOX6 plus bevacizumab). Na stoppen van de eerstelijnschemotherapie kregen patiënten in beide groepen elke 2 weken onderhoudsbehandeling met 5-FU/folinezuur en bevacizumab in dezelfde dosering. Ten tijde van ziekteprogressie tijdens de onderhoudsbehandeling kregen patiënten in de controlegroep tweedelijnsbehandeling met FOLFIRI plus bevacizumab, met 180 mg/m² irinotecan samen met 200 mg/m² folinezuur in 120 minuten en vervolgens 400 mg/m² bolus 5-FU en 2.400 mg/m² 5-FU in een continu infuus gedurende 48 uur. Patiënten in de triplet-groep kregen herintroductie van FOLFOXIRI plus bevacizumab, in dezelfde dosering als eerst, weer gedurende maximaal 8 cycli. In het geval van ziekteprogressie tijdens de eerstelijnsbehandeling werd in de controlegroep geswitcht van mFOLFOX6 naar FOLFIRI en in de triplet-groep werd de keuze voor de tweedelijnsbehandeling vrij gelaten. Als (onverwacht) volledig resectie na de eerstelijnsbehandeling kon plaatsvinden, dan werd daarna dezelfde chemotherapie hervat, met een maximale duur van 6 maanden (12 cycli), gevolgd door 6 maanden ‘adjuvante’ onderhoudsbehandeling met 5-FU en bevacizumab. Preventief gebruik van granulocyt-koloniestimulerende middelen (G-CSF) werd niet protocollair voorgeschreven, maar in geval van dosisuitstel door neutropenie of na koorts tijdens neutropenie werd gebruik van G-CSF aanbevolen. In het geval van vooraf gedefinieerde bijwerkingen werden dosisaanpassing en behandelonderbreking geadviseerd.
De randomisatie werd gestratificeerd naar centrum, de ECOG-performancestatus (0 versus 1-2), locatie van de primair tumor (rechtszijdig versus linkszijdig of rectum) en eerdere adjuvante chemotherapie (ja of nee). De RAS- en BRAF-status werd bij inclusie vastgelegd, maar had geen invloed op de randomisatie. De MSI-status werd post hoc centraal bepaald. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen, intrekking van toestemming, start van een vervolgbehandeling tegen kanker of overlijden. Cross-over was niet toegestaan. Responsevaluatie door middel van beeldvorming, beoordeeld volgens RECIST v1.1, werd elke 8 weken verricht.
Het primaire eindpunt van de studie was PFS2, hetgeen was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot ziekteprogressie op elke willekeurige behandeling gegeven na de eerste ziekteprogressie (PFS1) of sterfte. Voor patiënten die geen behandeling hadden ontvangen 3 maanden na vaststellen van de eerste ziekteprogressie, was PFS2 gelijk aan PFS1.
Secundaire eindpunten waren PFS1, tweede PFS gedefinieerd als tijd tussen eerste en tweede progressie of overlijden, veiligheid tijdens het gehele behandeltraject, objectief responspercentage (ORR), vroege responspercentage bij eerste responsevaluatie (centrale herbeoordeling), R0 resection rate, tijd tot falen van behandelstrategie (diverse redenen, nu nog niet gerapporteerd) en overleving (OS) van de triplet-groep versus de controlegroep. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE v4.0. Kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.
Voor de PFS2-vergelijking tussen de triplet-groep en de controlegroep waren 654 patiënten en 466 events nodig om met 80 procent power en een tweezijdige alfa van 5 procent een hazard ratio (HR) van 0,77 te kunnen vaststellen. Dit zou overeenkomen met 10 procent toename van PFS2 15 maanden na randomisatie; van 50 procent in de controlegroep naar 60 procent in de triplet-groep. Een interim-analyse voor effectiviteit werd gepland wanneer twee derde (303 van de 466) van de verwachte PFS2- gebeurtenissen hadden plaatsgevonden. Alle analyses voor effectiviteit zijn op basis van intention to treat (ITT) uitgevoerd en voorts zijn er vooraf gedefinieerd perprotocolanalyses en sensitivity-analyses verricht waarbij niet werd gecorrigeerd voor multipele vergelijkingen.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen februari 2015 en mei 2017 zijn 679 patiënten door 58 centra in Italië gerandomiseerd: 339 patiënten in de triplet-groep en 340 patiënten in de controlegroep. Op het moment van analyse (data-cutoff 30 juli 2019) bedroeg de mediane follow-up 35,9 maanden en waren er 546 PFS2-events. De uitgangskarakteristieken in de behandelgroepen waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd was 61 jaar, ongeveer 60 procent was man en 85 procent van de geïncludeerde patiënten had een performancestatus 0. Het merendeel had synchrone metastasen (89 procent), 38 procent had een rechtszijdig coloncarcinoom en bij ongeveer 50 procent had resectie van de primair tumor plaatsgevonden. Slechts 2 procent had eerder adjuvante behandeling gehad. Er was een klein verschil tussen de groepen wat betreft enkel metastasen in de lever (31 versus 28 procent) en in aantal patiënten met één of meer locaties van metastasen (55 versus 63 procent).
Het primaire eindpunt mediane PFS2 in de ITT-populatie was statistisch significant langer in de triplet-groep dan in de controlegroep, en bedroeg respectievelijk 19,2 maanden (95%-BI: 17,3-21,4) en 16,4 maanden (95%-BI: 15,1-17,5). De HR voor ziekteprogressie of overlijden was 0,74 (95%-BI: 0,63-0,88; P = 0,0005). Het secundaire eindpunt PFS1 in de triplet-groep was statistisch significant langer dan in de controlegroep (HR: 0,74 [95%-BI: 0,63-0,86]; P = 0,0002).
De mediane PFS1 bedroeg in de triplet-groep 12,0 maanden (95%-BI: 11,1-12,9) en in de controlegroep 9,8 maanden (95%-BI: 9,0-10,5). De ORR in de triplet-groep was 62 procent en in de controlegroep 50 procent (P = 0,0023). Bij hoeveel patiënten een metastasectomie plaatsvond, wordt niet vermeld, maar bij respectievelijk 58 (17 procent) en 41 patiënten (1 procent) werd een R0-resectie verricht (OR: 1,55 [1,0-2,39]; P = 0,047).
Bij de eerste ziekteprogressie waren 570 van de 679 gerandomiseerde patiënten nog in leven. Van hen ontvingen 224 patiënten (82 procent) in de triplet-groep en 259 patiënten (88 procent) in de controlegroep een vervolgbehandeling. Van de 224 patiënten in de triplet-groep kregen 132 patiënten (59 procent) de geplande FOLFOXIRI plus bevacizumab en 22 patiënten (10 procent) FOLFOXIRI zonder bevacizumab. Van de 259 patiënten in de controlegroep kregen 201 patiënten (78 procent) de geplande FOLFIRI plus bevacizumab en 27 patiënten (10 procent) FOLFIRI zonder bevacizumab.
Het secundaire eindpunt tweede PFS op de tweedelijnsbehandeling was in de triplet-groep niet langer dan in de controlegroep: 6,2 maanden (95%-BI: 5,6-6,6) versus 5,6 maanden (95%-BI: 4,9-6,4) (HR: 0,87 [95%-BI: 0,73-1,04]; P = 0,11). De mediane OS was 27,4 maanden (95%-BI: 23,7-30,0) in de triplet-groep en 22,5 maanden (20,7-24,8) in de controlegroep (HR: 0,82 [95%-BI: 0,68-0,98]; P = 0,032).
Tijdens de eerstelijnsbehandeling werden bijwerkingen van graad 3 of hoger bij respectievelijk 68 en 46 procent van de patiënten in de triplet-groep en controlegroep waargenomen. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 en hoger tijdens de eerstelijnsbehandeling waren diarree (17 versus 5 procent), neutropenie (50 versus 21 procent), hypertensie (7 versus 10 procent). Er wordt niet beschreven hoeveel patiënten een behandeling met G-CSF kregen. Bij de eerstelijnsbehandeling stopten in beide groepen 11 patiënten (3 procent) de behandeling vroegtijdig vanwege bijwerkingen en bij de tweedelijnsbehandeling stopten 6 patiënten in de triplet-groep en 1 patiënt in de controlegroep de behandeling vroegtijdig (totaal 5,1 versus 3,6 procent).
Bijwerkingen waren niet substantieel anders tijdens de tweedelijnsbehandeling ten opzichte van de eerstelijnsbehandeling behalve oxaliplatine-gerelateerde neuropathie (≥ graad 3) die bij 6 patiënten (5 procent) in de triplet-groep optrad, maar bij niemand in de controlegroep.
Bij 195 patiënten (58 procent) in de triplet-groep en 159 patiënten (47 procent) in de controlegroep was dosisreductie nodig vanwege bijwerkingen tijdens de eerste behandelfase.
Staken van de chemotherapie vanwege een bijwerking tijdens de eerste of tweede behandeling trad op bij 17 patiënten in de triplet-groep en 12 patiënten in de controlegroep. De meest voorkomende reden voor staken van de behandeling was in de triplet-groep diarree en in de controlegroep een allergische reactie op oxaliplatine.
Het mediaan aantal behandelcycli was 8 (1-14) in de triplet-groep en 8 (1-16) in de controlegroep tijdens de eerstelijnsbehandeling en 8 (1-20) en 7 (1-13) tijdens de tweedelijnsbehandeling. De relatieve dosisintensiteit van 5-FU, oxaliplatine en irinotecan in de triplet-groep en 5-FU en oxaliplatine in de triplet-groep was respectievelijk ongeveer 75 en 85 procent in de eerstelijnsbehandeling. De relatieve dosisintensiteit van 5-FU, oxaliplatine en irinotecan in de triplet-groep en 5-FU en irinotecan in de controlegroep was respectievelijk ongeveer 70 en 78 procent in de tweedelijnsbehandeling. In totaal overleden 22 patiënten (6,5 procent) in de triplet-groep en 16 patiënten (4,7 procent) in de controlegroep aan fatale bijwerkingen van de behandeling.

Discussie

Bij patiënten met een niet curatief te behandelen colorectaal carcinoom leidt eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab gedurende 8 cycli gevolgd door onderhoudsbehandeling met 5-FU/folinezuur plus bevacizumab en herintroductie met hetzelfde regime (FOLFOXIRI plus bevacizumab) bij ziekteprogressie in vergelijking met sequentiële behandeling met mFOLFOX6 plus bevacizumab gedurende 8 cycli gevolgd door onderhoudsbehandeling met 5-FU/folinezuur plus bevacizumab en tweedelijnsbehandeling met FOLFIRI plus bevacizumab bij ziekteprogressie tot een langere mediane PFS2: 19,2 (95%-BI: 17,3-21,4) versus 16,4 maanden (95%- BI: 15,1-17,5) (HR: 0,74 [95%-BI: 0,63-0,88]; P = 0,005). Ook de mediane OS was significant langer in de triplet-groep in vergelijking met de controlegroep: 27,4 (23,7-30,0) versus 22,5 maanden (20,7-24,8) (HR: 0,82 [95%-BI: 0,68-0,98]; P = 0,032).
Het primaire eindpunt PFS2 is conform de geldende internationale definities en in overeenstemming met de huidige EMA-richtlijn voor studies met meerdere vooraf gedefinieerde behandellijnen. Alhoewel PFS2 niet apart benoemd wordt in de PASKWIL-criteria, oordeelt de commissie BOM dat, gezien de upfront randomisatie tussen twee goed gedefinieerde behandeltrajecten, geen cross-over, strikte responsevaluatiecriteria, ITT-analyse en relatief rijpe dataset met mediane follow-up voor PFS2 van bijna 36 maanden, PFS2 beoordeeld kan worden conform de huidige criteria zoals deze opgesteld zijn voor PFS.
Het vooraf gedefinieerde behandeltraject in de controlegroep komt redelijk overeen met de huidige Nederlandse richtlijnen, lopende studies en praktijk, met uitzondering van het gebruik van bevacizumab in de eerste én de tweede lijn. Het is echter niet te verwachten dat het herhaaldelijk inzetten van bevacizumab doorslaggevend is geweest voor de significante betere mediane PFS2 en OS voor de triplet-groep, omdat dit voor beide armen gold.
Opmerkelijk was dat 10 procent van de patiënten in beide behandelgroepen geen bevacizumab in de tweedelijnsbehandeling kreeg. Onderhoudsbehandeling is ook niet standaard voor de hele groep mCRC-patiënten, maar wordt in bepaalde situaties wel toegepast.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen significant vaker voor in de triplet-groep (68 procent) dan in de controlegroep (46 procent), waarvan diarree (17 versus 5 procent) klinisch het meest relevant was. Dosisreductie vond vaak plaats en met name in de triplet-groep (58 versus 47 procent). Er werd niet vermeld hoe vaak er G-CSF ingezet werd, hetgeen in Nederland niet gebruikelijk is. Staken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam weinig voor. Er werden geen kwaliteit van leven-data gerapporteerd. Behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab gevolgd door onderhoudsbehandeling met 5-FU/folinezuur plus bevacizumab tot ziekteprogressie, gevolgd door herintroductie met hetzelfde regime betekent een behoorlijk zwaardere behandellast voor de patiënt in vergelijking met sequentiële behandeling met een therapiepauze tussendoor. Het bijwerkingsprofiel, de lagere dosisintensiteit van de chemotherapie in de triplet-groep en het lagere percentage patiënten dat start met de beoogde tweedelijnstherapie suggereert dat deze behandeling zwaarder is dan de sequentiële behandeling.
Het voordeel in mediane PFS2 en OS werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen.
Een recente meta-analyse met bijna 1.700 patiënten, merendeel WHO-PS 0 en mediane leeftijd van 61 jaar, toont een vergelijkbare langere overleving voor de FOLFOXIRI plus bevacizumab-groep in vergelijking met de controlegroep (FOLFOX plus bevacizumab) met een HR van 0,81 (95%-BI: 0,72-0,91): 28,9 versus 24,5 maanden (Δ 4,4 maanden) na follow-up van bijna 40 maanden.¹¹

5. Kosten

Een behandeling met FOLFOXIRI kost ongeveer 1.000 euro bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m² en behandelcyclus van 14 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 26 november 2020). Het mediaan aantal behandelcycli in de triplet-groep was 8 tijdens zowel de eerstelijnsbehandeling als de tweedelijnsbehandeling. De behandeling met bevacizumab 5 mg/kg bij een geschat gewicht van 80 kg kost 1.213,91 euro per behandelcyclus van 14 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 26 november 2020). De behandelkosten per 28 dagen zijn daarmee circa 2.425 euro. De gemiddelde totale behandelduur van bevacizumab in de triplet-groep werd niet exact weergegeven, maar zal ongeveer 19 maanden zijn geweest. De totale medicatiekosten van FOLFOXIRI zijn daarmee ongeveer 16.000 euro en van bevacizumab 46.128,96 euro. De onderhoudsbehandeling van 5-FU/folinezuur is niet meegeteld. Opgemerkt dient te worden dat bevacizumab in combinatie met herintroductie van FOLFOXIRI niet past binnen de huidige vergoeding. Het primair en secundair gebruik van G-CSF werd niet gerapporteerd.

Conclusie

In de hier besproken TRIBE2-studie wordt bij mCRC-patiënten na een mediane follow-up van 35,9 maanden een statistisch significant langere mediane ziektevrije overleving en totale overleving gezien na palliatieve behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab voor 8 cycli gevolgd door 5-FU/folinezuur plus bevacizumab onderhoudsbehandeling en herintroductie van hetzelfde regime FOLFOXIRI plus bevacizumab, in vergelijking met standaardbehandeling met sequentiële behandeling met mFOLFOX6 plus bevacizumab gevolgd door 5-FU/folinezuur plus bevacizumab-onderhoudsbehandeling, gevolgd door FOLFIRI plus bevacizumab bij ziekteprogressie. De langere mediane PFS leidt tot een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor PFS.
Opgemerkt dient te worden dat in deze hoog geselecteerde studiepopulatie bijwerkingen veel voorkwamen en dat de behandellast als groot beschouwd moet worden. Gezien het ontbreken van kwaliteit van levendata is het niet mogelijk om de behaalde langere mediane (ziektevrije) overleving te spiegelen aan de kwaliteit van leven en het welbevinden tijdens en na de behandeling.