Gefitinib bij niet-kleincellig bronchuscarcinoom

Sinds enkele jaren is het duidelijk dat activerende EGFR-genmutaties (del-exon-19- en L858R-mutaties) betrokken zijn bij het ontstaan van het niet-kleincellig bronchuscarcinoom (NSCLC). Deze genmutaties worden ook wel aangeduid als ‘driver-mutaties’, in tegenstelling tot de andere – somatische – mutaties (‘passenger-mutaties’). Ze komen vooral, maar niet uitsluitend, voor bij personen die ten tijde van de diagnose longcarcinoom nooit hebben gerookt, lang geleden zijn gestopt met roken, bij vrouwen, bij adenocarcinoom/broncho-alveolaircelcarcinoom en bij Zuid-Oost Aziatische herkomst. De frequentie van voorkomen in de West-Europese bevolking is niet goed bekend en wordt geschat op ongeveer 8 procent van alle niet-kleincellige bronchuscarcinomen.
EGFR-genmutatiepositief longcarcinoom heeft een ander klinisch beloop, inclusief een betere prognose. Uit begin jaren 2000 gepubliceerde case-series bleek dat EGFR-genmutatiepositief bronchuscarcinoom zeer gevoelig is voor de behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI), zodanig dat werd gesproken over een Lazarus-respons vergelijkbaar met de responsen die worden gezien bij GIST na behandeling met imatinib [1, 2].

Studieresulaten gefitinib
In twee fase-III-studies, waarvan de resulaten onlangs zijn gepubliceerd [3, 4], werd de effectiviteit van de EGFR-TKI gefitinib bestudeerd bij NSCLC. De INTEREST-studie randomiseerde 1.466 patiënten met een gerecidiveerd bronchuscarcinoom na voorafgaande behandeling die ten minste één platinumdoublet bevatte, naar behandeling met docetaxel 75 mg/m² elke 3 weken tot progressie of gefitinib 250 mg/dag tot progressie [3]. Het primaire eindpunt, non-inferieure overall overleving, werd gehaald (8,0 versus 7,6 maanden; HR: 1,020; 95% CI: 0,905-1,150). Behandeling met gefitinib was geassocieerd met significant minder bijwerkingen, behalve voor de klassieke met anti-EGFR geassocieerde toxiciteit (rash en diarree), en met een betere kwaliteit van leven gemeten met de FACT-L-, FACTL-TOIen FACTL-LCS-vragenlijsten. Post-hoc subsetanalyse van patiënten met EGFR-genmutatiepositief NSCLC (n = 38) leverde een significant voordeel op voor patiënten behandeld met gefitinib met betrekking tot progressievrije overleving (7,0 versus 4,1 maanden, HR: 0,16; 95% CI: 0,06-0,48; p = 0,0012). De progressievrije overleving voor patiënten zonder EGFR-genmutatie was numeriek beter voor patiënten behandeld met docetaxel, maar dit verschil was niet-significant. Mede als gevolg van de vele cross-overs werd geen verschil in overleving gevonden in deze subgroepen. 
In de IPASS-studie, uitgevoerd in de Pacific Rim van Azië, werden 1.217 op klinische gronden geselecteerde chemotherapie- naïeve patiënten (adenocarcinoom, niet-rokers) met niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium IIIB of IV gerandomiseerd naar behandeling met gefitinib of paclitaxel 175 mg/m² in combinatie met carboplatine AUC 6 elke 3 weken (6 cycli) [4]. In de eerder geschetste populatie is de geschatte frequentie van activerende EGFR-genmutaties ongeveer 60 procent. Het primaire eindpunt van deze studie was progressievrije overleving, omdat de onderzoekers verwachtten dat er veel cross-over zou zijn tussen de beide armen. In een van tevoren gespecificeerde analyse werd de progressievrije overleving tevens separaat geanalyseerd bij patiënten met en zonder EGFR-genmutatie. Voor de gehele studiepopulatie bleek een significant PFS-voordeel voor de met gefitinib behandelde patiënten (HR: 0,74;95% CI: 0,65-0,84; p < 0,001). Het verschil in progressievrije overleving bleek te zijn beperkt tot de patiënten met een EGFR-genmutatie: 9,5 versus 6,3 maanden (HR:0,48; 95% CI: 0,36-0,64, p < 0,001). Patiënten zonder EGFR-genmutatie hadden meer baat bij behandeling met chemotherapie: 5,5 versus 1,5 maanden (HR: 2,85; 95% CI:2,05-3,98; p < 0,001). De objectieve response-rate in beide groepen leverde een vergelijkbaar patroon op: bij patiënten met EGFR-genmutatie was deze hoger in de gefitinibarm (71,2 procent) dan in de chemotherapie-arm (47,3 procent) en bij patiënten zonder genmutatie hoger in de chemotherapie-arm (23,5 procent) dan in de gefitinib-arm (1,1 procent). De gegevens met betrekking tot de kwaliteit van leven bleken in kwalitatieve zin identiek te zijn aan die van de INTEREST-studie.
Opgemerkt dient te worden dat de studie werd verricht in een Aziatische populatie – dit is relevant in verband met potentiële farmacokinetische verschillen ten opzichte van de Kaukasische populatie – en dat slechts 35,9 procent van de studiepopulatie werd geëvalueerd voor EGFR-genmutatiestatus.

Bespreking gefitinib
De resultaten van de twee fase-III-studies, respectievelijk INTEREST en IPASS, tonen de effectiviteit aan van geftinibbehandeling bij NSCLC-patiënten met een EGFR-genmutatie, ongeacht de mate van voorbehandeling.
Er is géén plaats voor behandeling met gefitinib bij patiënten zonder EGFR-genmutatie (of wanneer er geen gegevens bekend zijn over genmutatiestatus). In deze laatste gevallen is cytotoxische chemotherapie de eerste keuze van behandeling. Gezien het belang van de diagnostiek naar EGFR-genmutaties bij niet-kleincellig bronchuscarcinoom is het belangrijk te weten bij welke patiëntencategorie dit onderzoek is aangewezen. Uit de literatuur is bekend dat activerende EGFR-genmutaties óók voorkomen bij mannen, ex-rokers en niet-adenocarcinoom, zij het met een veel lagere frequentie. Het is aan te bevelen deze test in ieder geval te overwegen bij de bekende subgroepen en ex-rokers die meer dan 15 jaar zijn gestopt met roken, ongeacht het geslacht.

Samenvatting
Toegepast bij geselecteerde NSCLC-patiënten met een aangetoonde EGFR-genmutatie heeft gefitinib een therapeutische meerwaarde wat betreft PFS (toename 3 maanden), ongeacht de mate van voorbehandeling. De toxiciteit van de behandeling is beperkt, met uitzondering van de te verwachten huidtoxiciteit en diarree.

Conclusie
Gefitinib heeft therapeutische meerwaarde bij geselecteerde NSCLC-patiënten met een aangetoonde EGFR-genmutatie.

Status
Gefitinib werd beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). De kosten van gefitinib voor 3 maanden therapie bedragen 6.552 euro.

Tabel 1. Resultaten INTEREST en IPASS aan de hand van de PASKWIL-criteria.