Herbeoordeling 2: Adjuvant dabrafenib in combinatie met trametinib bij stadium III melanoom

1. Samenvatting eerder advies

In december 2023 handhaafde cieBOM bij herbeoordeling het eerder afgegeven voorlopig positieve advies voor adjuvante behandeling met dabrafenib in combinatie met trametinib bij stadium III melanoom op basis van een significante toename van de ziektevrije overleving (RFS) (HR: 0,47 [95%-BI: 0,39-0,58]; p < 0,001).¹ In de COMBI-AD-studie werden patiënten met stadium IIIa (lymfekliermetastase ten minste 1 mm in grootste diameter), IIIb of IIIc cutaan melanoom met een BRAF-V600E- of BRAF-V600K-mutatie 1:1 gerandomiseerd tussen dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags of placebo gedurende een maximale behandelduur van 1 jaar.² Het primaire eindpunt van de studie was RFS in de intention-to-treat-populatie. Overleving (OS) was een secundair eindpunt. In het oorspronkelijke studieprotocol werd een interim-analyse voor OS gepland nadat 299 patiënten overleden waren en de finale OS-analyse was gepland zodra 597 patiënten overleden waren. 

Tussen januari 2013 en december 2014 werden 870 patiënten geïncludeerd, 438 in de dabrafenib-trametinibgroep en 432 in de placebogroep. Na een mediane follow-upduur van 2,8 jaar en 410 RFS-events werd de geplande finale analyse voor RFS en een interim-analyse voor OS verricht. Het primaire eindpunt RFS was significant langer in de dabrafenib-trametinibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,47; [95%-BI: 0,39-0,58]; p < 0,001). De mediane RFS werd niet bereikt in de dabrafenib-trametinibgroep (95%-BI: 44,5 maanden-niet bereikt) en bedroeg 16,6 maanden (95%-BI: 12,7-22,1) in de placebogroep. OS was niet statistisch significant langer in de dabrafenib-trametinibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,57 [95%-BI: 0,42-0,79]; p = 0,0006), bij een voor deze interim-analyse gestelde grenswaarde voor significantie van 0,000019. Behandeling met dabrafenib en trametinib gaf meer graad 3-4 toxiciteit dan behandeling met placebo (41 versus 14 procent). Bij 26 procent van de patiënten werd de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen. Deze resultaten voldeden aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies.

2. Update van de resultaten

In juni 2024 is de finale analyse voor OS van deze studie gepubliceerd.³ Omdat het sterftecijfer lager was dan voorzien, werd de geplande finale OS aangepast naar het moment van bereiken van 260 overlijdens of het bereiken van de datum van 31 juli 2023. Met 260 overlijdens werd een power van 80 procent bereikt om een HR van 0,70 voor overlijden aan te tonen met behoud van de alfa van 0,05. Ten tijde van deze analyse waren 261 patiënten overleden (30 procent), 125 in de dabrafenib-trametinibgroep en 136 in de placebogroep. De mediane follow-upduur was 8,3 jaar voor de dabrafenib-trametinibgroep en 6,9 jaar voor de placebogroep. De geschatte 8-jaars overleving was 71 procent in de dabrafenib-trametinibgroep en 65 procent in de placebogroep (HR: 0,80 [95%-BI: 0,62-1,01]; p = 0,06). Dit verschil was niet statistisch significant. Subgroepanalyse suggereerde dat patiënten met een BRAF-V600E-mutatie (91 procent van de totale populatie) meer baat hadden bij behandeling met dabrafenib en trametinib dan patiënten met een BRAF-V600K-mutatie (HR voor OS respectievelijk 0,78 [95%-BI; 0,58-0,96] en 1,95 [95%-BI; 0,84-4,50]). De studie was echter niet gepowered om uitspraken te doen over effect in de verschillende subgroepen.

In de dabrafenib-trametinibgroep kregen 182 patiënten (42 procent) een vorm van vervolgbehandeling na het ontstaan van het recidief: van deze patiënten ontving 51 procent anti-BRAF-therapie en 70 procent ontving immuuntherapie. 39 procent ontving meer dan 1 lijn systemische therapie en 10 procent ontving geen behandeling na ontstaan van het recidief. In de placebogroep kregen 246 patiënten (57 procent) een vorm van vervolgbehandeling na het ontstaan van recidief: 63 procent hiervan ontving anti-BRAF-therapie en 52 procent ontving immuuntherapie. 31 procent ontving meer dan 1 lijn systemische therapie en 14 procent ontving geen therapie na het ontstaan van een recidief. 

3. Bespreking

In de hier besproken herbeoordeling van de COMBI-AD-studie werd bij finale analyse van OS geen statistisch significante verbetering gezien met adjuvante behandeling met dabrafenib en trametinib ten opzichte van placebo na een mediane follow-up van ruim 8 jaar (HR: 0,80 [95%-BI: 0,62-1,01]; p = 0,06). De resultaten van deze studie voldoen derhalve niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies. Sinds het ontwerp van de studie zijn de behandelmogelijkheden voor gemetastaseerd melanoom toegenomen. Na het ontstaan van een recidief kunnen patiënten met een BRAF-V600-mutatie behandeld worden met BRAF-gerichte therapie of met immuuntherapie. Waarschijnlijk spelen deze behandelmogelijkheden een rol bij de betere overlevingscijfers dan ingeschat bij het ontwerp van de COMBI-AD-studie. Dit kan ook de discrepantie tussen verbetering van RFS bij afwezig OS voordeel verklaren. Hoewel het benodigde aantal overlijdens voor de finale analyse behoorlijk naar beneden is bijgesteld, kon toch een power van 80 procent voor een HR van 0,70 bereikt worden. Van een analyse met te geringe power is dus geen sprake. In deze studie kreeg weliswaar de meerderheid van de patiënten in de placebogroep bij recidief BRAF-gerichte therapie, maar ruim een derde ontving dit niet, hetgeen de OS nog negatief beïnvloed kan hebben. De COMBI-AD-studie is de eerste adjuvante studie bij melanoom die de finale overlevingscijfers presenteert. Er zijn nog geen overlevingsdata beschikbaar van adjuvant pembrolizumab en nivolumab bij stadium III melanoom. 

4. Kosten

Behandeling met dabrafenib kost 5.925 euro per cyclus van 28 dagen. Trametinib kost 6.220 euro per 28 dagen. De totale kosten voor 1 jaar behandeling bedragen daarmee 158.319 euro.

5. Conclusie

In de COMBI-AD-studie werd geen statistisch significante toename van OS aangetoond bij patiënten met een complete resectie van een stadium III melanoom met adjuvante behandeling met dabrafenib en trametinib. Deze studie voldoet bij definitieve beoordeling niet aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een positief advies.