Imlunestrant bij irresectabel of gemetastaseerd hormoonreceptorpositief mammacarcinoom

Inleiding

Ruim twee derde van de patiënten met een mammacarcinoom heeft hormoonreceptorpositieve (HR-positieve), humane epidermalegroeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) ziekte.¹ Endocriene therapie vormt de hoeksteen van de behandeling bij dit type gevorderd mammacarcinoom, al dan niet in combinatie met een CDK4/6-remmer. Resistentie tegen endocriene therapie is een belangrijk probleem. Een van de mechanismen die hieraan bijdraagt, is het ontstaan van mutaties in de oestrogeenreceptor 1 (ESR1). Dergelijke mutaties veroorzaken oestrogeenonafhankelijke activatie van de oestrogeenreceptor (ER) waardoor resistentie ontstaat tegen onder andere aromataseremmers.² Fulvestrant is een breed toegepaste selectieve ER-degrader (SERD), maar heeft beperkte effectiviteit bij patiënten met een ESR1-mutatie en heeft als nadeel dat het intramusculair moet worden toegediend. Een nieuwe generatie selectieve SERD’s is ontwikkeld met als doel het overwinnen van ESR1-gemedieerde resistentie. De orale SERD elacestrant vertoonde een beperkte winst in progressievrije overleving (PFS) na eerdere endocriene therapie bij patiënten met een ER-positief, HER2-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom met een ESR1-mutatie.³ Deze resultaten van de EMERALD-studie voldeden niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.⁴

Imlunestrant is ook een orale SERD, die doordringt in de hersenen en effectief is bij ESR1-mutaties. In een fase I-studie vertoonde imlunestrant antitumoractiviteit zowel als monotherapie als in combinatie met de CDK4/6-remmer abemaciclib met een gunstig bijwerkingenprofiel.⁵ In de hier te bespreken fase III-studie EMBER-3 werd imlunestrant als monotherapie vergeleken met endocriene therapie en in combinatie met abemaciclib vergeleken met imlunestrant monotherapie bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom die progressie vertoonden tijdens of binnen twaalf maanden na behandeling met een aromataseremmer, al dan niet gecombineerd met een CDK4/6-remmer.⁶

EMA heeft imlunestrant geregistreerd als monotherapie voor patiënten met ER-positief, HER2-negatief lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom met een activerende ESR1- mutatie met ziekteprogressie na eerdere endocriene therapie.

Kankersoort en lijn van behandeling

Behandeling met imlunestrant werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom die progressie vertoonden tijdens behandeling met een aromataseremmer, of die recidief ziekte hadden tijdens of binnen 12 maanden na (neo)adjuvante behandeling met een arom

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de EMBER-3-studie wordt imlunestrant als monotherapie vergeleken met endocriene therapie en in combinatie met abemaciclib vergeleken met imlunestrant monotherapie bij patiënten met progressie tijdens of kort na (neo)adjuvante of eerstelijns palliatieve behandeling met een aromataseremmer al dan niet in combinatie met een CDK4/6-remmer. De controlegroep kreeg fulvestrant of exemestaan, waarbij de keuze werd overgelaten aan de behandelend arts.

In Nederland wordt bij patiënten met gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom in de eerste lijn vaak een aromataseremmer als monotherapie toegepast. Bij patiënten die premenopauzaal zijn bij diagnose, patiënten met een forse symptoomlast en patiënten die uitzaaiingen ontwikkelden tijdens of vlak na adjuvante behandeling met endocriene therapie wordt regelmatig in de eerste lijn een CDK4/6-remmer toegevoegd aan de behandeling. Na progressie op eerstelijnsbehandeling met een aromataseremmer wordt in de tweede lijn fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer toegepast. Als in de eerste lijn al een CDK4/6-remmer is gegeven in combinatie met een aromataseremmer wordt in de tweede lijn fulvestrant monotherapie gegeven, of fulvestrant in combinatie met alpelisib bij een PIK3CA-mutatie. Bij progressie tijdens of kort na adjuvante behandeling met een aromataseremmer wordt meestal gekozen voor fulvestrant met een CDK4/6-remmer. Hiermee is de controlegroep in de studie slechts ten dele vergelijkbaar met de referentiebehandeling in Nederland.

Methoden van de studie

De EMBER-3-studie is een gerandomiseerde open-label fase III-multicenter studie voor vrouwen en mannen van 18 jaar of ouder met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom. Voor inclusie dienden patiënten een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 of uitsluitend skeletmetastasen. Ziekteprogressie moest zijn opgetreden tijdens of binnen 12 maanden na behandeling met een aromataseremmer, al dan niet gecombineerd met een CDK4/6-remmer, toegepast als neoadjuvante of adjuvante behandeling of als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte. Andere eerdere behandelingen voor gemetastaseerde ziekte waren niet toegestaan. Patiënten met een viscerale crisis, symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen of inflammatoir mammacarcinoom werden geëxcludeerd.

Patiënten werden aanvankelijk 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met imlunestrant 400 mg eenmaal daags oraal ingenomen en controlebehandeling bestaande uit exemestaan 25 mg eenmaal daags oraal ingenomen of fulvestrant 500 mg 4-wekelijks intramusculair met oplaaddosis na twee weken. Na een amendement werd een behandelgroep toegevoegd met imlunestrant 400 mg eenmaal daags gecombineerd met abemaciclib 150 mg tweemaal daags oraal ingenomen, werd het aantal te includeren patiënten aangepast en werden patiënten 1:1:1 gerandomiseerd. Een gonadotropine-releasing hormoonagonist werd toegevoegd aan de behandeling bij premenopauzale en perimenopauzale vrouwen en bij mannen.

De behandeling werd gestratificeerd naar eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer (ja versus nee), aanwezigheid van viscerale metastasen (ja versus nee) en geografische regio (Oost-Azië versus Noord-Amerika en West-Europa versus de rest van de wereld). Dosisaanpassing en behandelonderbreking waren toegestaan. Behandeling werd gestaakt bij ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of op verzoek van de patiënt. Cross-over was niet toegestaan.

De drie primaire eindpunten van de studie waren PFS vastgesteld volgens RECIST 1.1 door de lokale onderzoeker voor de vergelijking tussen imlunestrant en controlebehandeling bij patiënten met een ESR1-mutatie en bij alle patiënten, en voor de vergelijking tussen imlunestrant met abemaciclib en imlunestrant bij alle patiënten. Secundaire eindpunten waren onder andere overleving (OS), PFS-onafhankelijk en geblindeerd centraal beoordeeld, responskans en veiligheid.

Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd elke 8 weken uitgevoerd gedurende het eerste jaar en daarna elke 12 weken. Bijwerkingen werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Kwaliteit van leven was een exploratief eindpunt en werd gemeten met behulp van de vragenlijsten EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L en PRO-CTCAE. Evaluatie van ESR1-mutaties werd centraal uitgevoerd op circulerend tumor-DNA met de Guardant360 CDx-assay en bij patiënten in China met de OncoCompass Target-assay, waarbij patiënten met een mutatie geclassificeerd als pathogeen of waarschijnlijk pathogeen konden worden geïncludeerd in de studie.

Volgens het ontwerp van de studie waren voor de vergelijking van imlunestrant met controlebehandeling 192 events nodig voor 97% power bij een eenzijdige alfa van 2,0% als de hazard ratio (HR) voor PFS 0,57 is bij patiënten met een ESR1-mutatie. Voor de totale populatie waren voor deze vergelijking 480 events nodig om met 76% power een PFS-verschil aan te kunnen tonen met een eenzijdige alfa van 0,5% als de werkelijke HR 0,74 is. Indien de PFS in de ESR1-gemuteerde populatie positief was mocht dit worden getoetst met een alfa van 2,5% en was de power 91%. Voor de vergelijking tussen imlunestrant met abemaciclib en imlunestrant in de totale populatie waren 248 events nodig om met 80% power een verschil in PFS vast te stellen als de werkelijke HR 0,7 is. Deze vergelijking kon alleen worden getest als ten minste 1 van de 2 andere primaire eindpunten positief waren. OS kon worden getest als de PFS in de corresponderende groep positief was. Bij niet-proportionele hazards werd een analyse van beperkte gemiddelde overlevingstijd (restricted mean survival time [RMST]) uitgevoerd. Een interim-analyse van OS vond plaats ten tijde van de finale PFS-analyse. Op basis van het aantal geobserveerde events was de alfa voor deze analyse 2,2×10^–10. De definitieve OS-analyse zal plaatsvinden zodra 50% van de patiënten is overleden.

Er was een geplande interim-analyse voor futiliteit voor de vergelijking tussen de imlunestrantgroep en de controlegroep in de totale populatie na 192 PFS-events. Indien ten tijde van de primaire analyse in de totale populatie het aantal geplande events in de ESR1-gemuteerde groep nog niet bereikt was, mocht op dit moment een interim-analyse worden verricht in de ESR1-gemuteerde groep waarbij de alfa bepaald werd middels LanDeMets-alfa-spending. Voor de vergelijking tussen imlunestrant met abemaciclib en imlunestrant monotherapie was een interimanalyse gepland na 100 PFS-events.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en de impact van de behandeling

Tussen oktober 2021 en november 2023 werden 874 patiënten geïncludeerd door 195 centra in 22 landen in Noord- en Zuid-Amerika, Europa en Azië: 331 patiënten in de imlunestrantgroep, 330 patiënten in de controlegroep en 213 patiënten in de imlunestrant-abemaciclibgroep. De uitgangskarakteristieken in de behandelarmen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 61 jaar, 65% had een ECOG-performancestatus van 0, 56% had viscerale metastasen en 60% was eerder behandeld met een CDK4/6-remmer. Een ESR1-mutatie werd vastgesteld bij 138 patiënten (42%) in de imlunestrantgroep en bij 118 patiënten (36%) in de controlegroep. Er werden 7 mannen (< 1%) geïncludeerd. In de controlegroep kregen 292 patiënten (88%) fulvestrant en 38 patiënten (12%) exemestaan.

Ten tijde van de data-cutoff (24 juni 2024) hadden 237 patiënten in de imlunestrantgroep en 253 patiënten in de controlegroep een PFS-event, waarvan respectievelijk 109 en 102 met een ESR1-mutatie. De mediane follow-up was 16,6 maanden in de imlunestrantgroep en 16,8 maanden in de controlegroep. Het primaire eindpunt PFS in de totale populatie was niet statistisch significant beter in de imlunestrantgroep dan in de controlegroep (HR: 0,87 [95%-BI: 0,72-1,04]; p = 0,12). De mediane PFS bedroeg 5,6 maanden in de imlunestrantgroep en 5,5 maanden in de controlegroep. In de populatie met een ESR1-mutatie was de PFS wel significant beter in de imlunestrantgroep dan in de controlegroep. De mediane PFS bedroeg 5,5 maanden in de imlunestrantgroep en 3,8 maanden in de controlegroep. De hazards van deze vergelijking waren niet-proportioneel. Het verschil in RMST tot 19,4 maanden was 2,6 maanden (95%-BI: 1,2-3,9; p < 0,001). Bij het bestuderen van de subgroepen valt op dat patiënten die eerder een CDK4/6-remmer ontvangen hebben minder baat lijken te hebben bij imlunestrant.

De PFS was statistisch significant langer bij patiënten behandeld met imlunestrant en abemaciclib dan bij imlunestrant monotherapie (HR: 0,57 [95%-BI: 0,44-0,73]; p < 0,001), met een mediane PFS van respectievelijk 9,4 maanden en 5,5 maanden. Het verschil was consistent in vooraf gedefinieerde subgroepen, ook bij patiënten die eerder behandeld waren met een CDK4/6-remmer.

Bij de interim-analyse van OS in de groep patiënten met een ERS1-mutatie waren 32 patiënten (23%) overleden in de imlunestrantgroep en 48 patiënten (41%) in de controlegroep. De geschatte OS na 18 maanden was 77,0% in de imlunestrantgroep en 58,6% in de controlegroep. Het overlevingsverschil was niet statistisch significant (HR: 0,55 [95%-BI: 0,35-0,86]; p = 0,008). 

Van de 327 patiënten (99%) in de imlunestrantgroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, kregen 8 patiënten (2%) een dosisreductie en 14 patiënten (4%) stopten voortijdig vanwege bijwerkingen. In de controlegroep van 324 patiënten (98%) waren dit respectievelijk 0 en 4 patiënten (1%). De mediane behandelduur was 5,6 maanden in de imlunestrantgroep en 4,8 maanden in de controlegroep. In totaal hadden 15 patiënten (5%) in de imlunestrantgroep en 6 patiënten (2%) in de controlegroep ten minste 1 bijwerking van graad 3 of hoger waarvan een relatie met de behandeling verondersteld werd.

Geen van deze bijwerkingen kwam bij ten minste 10% van de patiënten voor. In beide groepen zijn 6 patiënten (2%) overleden als gevolg van bijwerkingen, waarvan 1 overlijden als gevolg van hartfalen in de imlunestrantgroep werd beschouwd als gerelateerd aan de behandeling. Analyses van kwaliteit van leven tonen dat behandeling met imlunestrant zorgde voor behoud of verbetering van kwaliteit van leven vergeleken met standaardbehandeling. Symptoomlast en functionele uitkomsten bleven stabiel gedurende de behandeling, en er werden geen klinisch relevante verslechteringen waargenomen in fysieke, emotionele of sociale domeinen.⁷

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De EMBER-3-studie is een gerandomiseerd fase III-onderzoek met een adequate stratificatie en een duidelijke definitie van de populatie. De studie startte oorspronkelijk met twee behandelarmen (imlunestrant versus controle endocriene therapie) en kreeg later via een amendement een derde arm waarin imlunestrant werd gecombineerd met abemaciclib. Hierdoor zijn de primaire eindpunten gewijzigd, de aantallen benodigde patiënten aangepast, en zaten er minder patiënten in de imlunestrant-abemaciclibgroep dan op basis van 1:1:1 randomisatie verwacht zou worden. De PFS-vergelijking bij patiënten met een ESR1-mutatie was aanvankelijk een secundair eindpunt, maar werd later via een amendement aangepast tot primair eindpunt. Bij amendementen is ook de verdeling van de alfa tussen de primaire eindpunten voor de vergelijking van imlunestrant en controlebehandeling in de ESR1-gemuteerde en totale groep aangepast, het aantal benodigde PFS-events opgehoogd en is een interim-analyse voor effectiviteit verwijderd. Dit zijn allemaal majeure tussentijdse wijzigingen. 

De keuze voor fulvestrant of exemestaan als referentiebehandeling sluit beperkt aan bij de Nederlandse praktijk. Slechts bij een klein deel van de patiënten wordt een CDK4/6-remmer in de eerste lijn gegeven naast een aromataseremmer. De meeste patiënten krijgen deze behandeling in de tweede lijn gecombineerd met fulvestrant. Daarnaast wordt behandeling met exemestaan in de tweede lijn na eerdere progressie op aromataseremmer als beperkt effectief beschouwd. Ongeveer 40% van de patiënten in deze studie heeft geen CDK4/6-remmer gehad, wat niet conform de huidige standaard is. Het is dus onduidelijk in hoeverre de resultaten van deze studie toepasbaar zijn op de huidige Nederlandse situatie.

Er is niet gerapporteerd welke vervolgbehandeling patiënten na progressie kregen. Er was terecht niet in cross-over voorzien, wat de interpretatie van OS-resultaten zou kunnen beïnvloeden. Het primaire eindpunt van de studie was PFS, vastgesteld door de onderzoeker. Hoewel PFS een relevant en klinisch betekenisvol eindpunt kan zijn, brengt de keuze voor een niet-geblindeerde studieopzet en het laten bepalen van het eindpunt door de lokale onderzoeker een risico op beoordelingsbias met zich mee. Bij de interpretatie van de resultaten is van belang dat de proportionele-hazards-assumptie werd geschonden in de ESR1-gemuteerde groep, waardoor geen betrouwbare HR kon worden berekend voor PFS. In plaats daarvan werd gebruikgemaakt van een RMST-analyse, die een verschil van 2,6 maanden liet zien in het voordeel van de imlunestrantgroep (p < 0,001). Dit is een robuuste methode bij niet-proportionele hazards.

Discussie

De EMBER-3-studie toont een statistisch significante verlenging van de PFS met mediaan 1,7 maanden bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom en een ESR1-mutatie bij behandeling met imlunestrant ten opzichte van controle endocriene therapie (RMST-verschil: 2,6 maanden; p < 0,001). Deze resultaten voldoen niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is. In de totale populatie werd geen statistisch significant verschil in PFS aangetoond (HR: 0,87 [95%-BI: 0,72- 1,04]; p = 0,12). Bij de interim-analyse werd geen statistisch significante OS-winst aangetoond in de ESR1-gemuteerde populatie. EMA heeft imlunestrant als monotherapie geregistreerd bij patiënten met een ESR1-mutatie. De combinatie van imlunestrant met abemaciclib en de toepassing van imlunestrant bij patiënten zonder ESR-1-mutatie valt buiten de registratie.  

De resultaten van EMBER-3-studie tonen aan dat het voordeel van imlunestrant als monotherapie alleen tot uiting komt bij patiënten met een ESR1-mutatie, wat consistent is met de bevindingen bij andere SERD’s, zoals elacestrant.³ Imlunestrant heeft een gunstig bijwerkingenprofiel. De bijwerkingen zijn overwegend mild en vergelijkbaar met andere endocriene middelen. Kwaliteit-van-levenanalyses toonden aan dat behandeling met imlunestrant resulteert in behoud of verbetering van kwaliteit van leven ten opzichte van de controlebehandeling.⁷ Het bepalen van ESR1-mutaties in circulerend celvrij DNA, zoals in deze studie werd toegepast, is een veelbelovende techniek voor patiëntselectie, maar wordt in de dagelijkse diagnostiek in Nederland nog beperkt toegepast.

Kosten

De prijs van imlunestrant is niet bekend (bron: medicijnkosten.nl d.d. februari 2026).

Conclusie

In de hier besproken EMBER-3-studie wordt bij patiënten met een ESR1-gemuteerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom die eerder behandeld zijn met een aromataseremmer al dan niet in combinatie met een CDK4/6-remmer, een statistisch significant langere PFS gezien met imlunestrant ten opzichte van controle endocriene therapie (RMST-verschil: 2,6 maanden; p < 0,001) met een verschil van 1,7 maanden in de mediane PFS. Dit resultaat voldoet niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is.