Lanreotide bij de palliatieve behandeling van enteropancreatische neuro-endocriene tumoren

Introductie

Neuro-endocriene tumoren (NET) ontstaan meestal vanuit gastro-intestinale organen inclusief de pancreas. Vaak is er al sprake van metastasering bij het stellen van de diagnose.¹
Enteropancreatische NET’s kunnen verschillen in hun biologisch gedrag op basis van oorsprong (pancreas iets slechtere prognose dan intestinaal) en maligniteitsgraad. Dit laatste wordt tegenwoordig standaard bepaald op basis van de proliferatie-index, met behulp van een kleuring op proliferatie van tumorcellen (Ki-67). Bij minder dan 3 procent kleuring is er sprake van een goed gedifferentieerde, laaggradige NET, bij 3 tot 20 procent kleuring is er sprake van een matig gedifferentieerde vorm en bij meer dan 20 procent kleuring is er sprake van een neuro-endocrien carcinoom (NEC). Voor deze laatste vorm is de prognose veel slechter en de behandeling navenant agressiever met chemotherapie. Voor de eerste twee groepen is systemische behandeling geïndiceerd als er geen radicale lokale behandeling kan worden verricht én er sprake is van progressie van ziekte. Daarnaast kan behandeling erop zijn gericht om symptomen van overproductie van amines en peptidehormonen te onderdrukken. Somatostatine-analoga zoals octreotide en lanreotide worden hiervoor ingezet. De effectiviteit van deze middelen om symptomen te bestrijden is hoog, met een responskans van 50 tot 90 procent.
Het antiproliferatieve effect van deze middelen is beschreven in preklinische studies en er zijn aanwijzingen in klinische studies dat behandeling tot ziektestabilisatie en respons kan leiden. Voor sandostatine LAR is dit aangetoond in de PROMID- studie, waar de progressievrije overleving (PFS)
werd verlengd van 6 naar 14,3 maanden bij patiënten met een gemetastaseerde of lokaal inoperabele NET van dunne darm of appendix.²
De hier te bespreken CLARINET-studie (fase III) betreft de vergelijking van het effect van lanreotide ten opzichte van placebo bij patiënten met symptoomloze, somatostatinereceptorpositieve goed of matig gedifferentieerde enteropancreatische NET’s.³

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De patiënten beschreven in deze studie hadden een symptoomloze, somatostatinereceptorpositieve NET uitgaande van de pancreas, of van intestinale of primair onbekende origine, met een Ki-67 van minder dan 10 procent (of een mitotische index < 2 mitosen per 10 high-power fields). De patiënten hadden geen recente systemische behandeling ondergaan.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De Nederlandse richtlijn stelt dat indien bij een NET geen curatie (meer) kan worden nagestreefd, behandeling moet zijn gericht op het handhaven van kwaliteit van leven. Een expectatief beleid kan worden overwogen. Indien wordt gekozen voor behandeling is de voorkeur bij functionele NET’s een somatostatine-analoog. Tweedelijns behandeling van pancreas-NET’s kan bestaan uit everolimus, sunitinib of chemotherapie. Hoewel gerandomiseerde data over de effectiviteit van radioactief [¹⁷⁷LU-DOTA0, Tyr] octreotaat of radioactief meta-iodobenzylguanidine (MIBG) ontbreken, zijn ook dit behandelopties. Na falen van deze behandelingen kan men verdere behandeling in studieverband overwegen. Alle hier genoemde behandelingen zijn gericht op bestrijding van symptomen of remming van progressie van ziekte. Tot nu toe is er geen winst in overleving (OS) van systemische behandeling vastgesteld voor deze patiëntengroep.

3. Methode en kwaliteit van de studie

Caplin en collega’s verrichten een internationale, gerandomiseerde, dubbelblind  placebogecontroleerde fase III-studie (multicentrum). ³ Patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar, WHO ≤ 2)
met een niet lokaal behandelbare sporadische NET uitgaande van pancreas, dunne of dikke darm inclusief coecum en anus of van onbekende origine, goed of matig gedifferentieerd met een Ki-67 van minder dan 10 procent konden participeren. Er moesten meetbare laesies volgens RECIST
1.0 aanwezig zijn. Overige essentiële inclusiecriteria waren somatostatinereceptorpositieve ziekte op basis van een somatostatinescintigrafie (score 2 of hoger). De belangrijkste exclusiecriteria waren eerdere behandelingen met somatostatine- analogen, behalve als de behandeling langer dan 6
maanden geleden was en minder dan 15 dagen had geduurd, of behandelingen met interferon, chemo-embolisatie of chemotherapie in de 6 maanden voorafgaand aan inclusie.
Daarnaast mocht er geen grote chirurgie in de 3 maanden voorafgaand aan inclusie hebben plaatsgevonden en mochten patiënten geen radionuclidetherapie hebben ondergaan.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen lanreotide (middels diepe, subcutane injectie met 120 mg 1 keer per 28 dagen gedurende maximaal 96 weken) of placebo (eveneens 1 keer per 28 dagen subcutaan tot gedurende maximaal 96 weken). De patiënten werden gestratificeerd naar wel of geen ziekteprogressie bij inclusie en wel of geen eerdere behandeling van hun NET. De studie was zo opgezet dat na inclusie werd vastgesteld of er sprake was van progressie, door 12-24 weken na inclusie een CT-scan te herhalen (96 procent had geen progressie op basis van deze evaluatie).
De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, optreden van onacceptabele toxiciteit of werd gestopt op verzoek van de patiënt. Bij progressie kregen patiënten de mogelijkheid om, als zij placebo hadden gekregen, te worden behandeld met lanreotide.
Het primaire eindpunt van de studie was PFS (centrale beoordeling) of overlijden binnen 96 weken na de eerste injectie. PFS werd daarnaast afzonderlijk bepaald voor de subgroepen tumororigine, tumorgradering en tumorvolume in de lever (meer of minder dan 25 procent tumorvolume).
Secundaire eindpunten waren OS, kwaliteit van leven, PFS bij 48 en 96 weken, tijd tot progressie, chromogranine-A-spiegels, farmacokinetiek en veiligheid van behandeling. OS was gedefinieerd als tijd van randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook. Kwaliteit van leven werd geanalyseerd middels twee gevalideerde vragenlijsten: QLQ- C30 en QLQ-GI.NET21.
De statistische onderbouwing van de trial was gebaseerd op de aanname van een 60 procent kans op ziekteprogressie of overlijden na 2 jaar in de behandelgroep versus 80 procent in de placebogroep (HR: 0,57). Om dit verschil aan te tonen met 90 procent power en een significantie van 0,05 moesten in elke groep 100 patiënten worden geïncludeerd. Een geplande, geblindeerde herberekening van de groepsgrootte na randomisatie van de eerste 100 patiënten gaf geen reden om de groepsgrootte te veranderen.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

De studie werd uitgevoerd in 48 centra in 14 landen in de periode juni 2006-april 2013. In totaal 204 patiënten werden gerandomiseerd: 101 in de behandelgroep en 103 in de placebogroep. De klinische patiëntkarakteristieken lijken vergelijkbaar tussen beide studiegroepen, maar er wordt geen significantie ten aanzien van deze data getoond. De meeste patiënten (84 procent) hadden geen eerdere behandeling ondergaan en hadden geen ziekteprogressie in de 3 tot 6 maanden voorafgaand aan inclusie (96 procent). In totaal 33 procent van de patiënten had levermetastasen die meer dan 25 procent van het levervolume innamen. Meer patiënten in de behandelgroep dan in de placebogroep volbrachten de maximale behandelperiode van 96 weken (52 versus 25 procent). De mediane behandelduur was 24 (1-25,3) maanden in de behandelgroep en 15 (1-25,2) maanden in de placebogroep.
Behandeling met lanreotide leidde tot een significante verlenging van de PFS; mediaan niet bereikt in de behandelgroep versus 18 maanden in de placebogroep (HR: 0,47;95% BI: 0,3-0,73; P < 0,001). De PFS bij 48 en 96 weken was significant hoger in de behandelgroep dan in de placebogroep: 66 versus 49 procent (P < 0,05) en 52 versus 25 procent (P < 0,001). De OS was niet verschillend tussen beide groepen; dit kan zijn veroorzaakt door cross-overeffecten. Evaluatie van kwaliteit van leven toonde geen verschil tussen beide groepen. De toxiciteit van lanreotide was niet wezenlijk anders dan van placebo; diarree kwam vaker voor in de behandelgroep dan in de placebogroep (26 versus 9 procent), evenals buikpijn (14 versus 2 procent) en cholelithiasis (10 versus 3 procent). In totaal stopten 6 patiënten met de behandeling, waarvan slechts 1 als gevolg van bijwerkingen van de lanreotide. Een daling van meer dan 50 procent ten opzichte van de uitgangswaarde van chromogranine A werd significant vaker gezien in de behandelgroep dan in de placebogroep.

Samenvattend

De resultaten van deze gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een gemetastaseerde enteropancreatische NET tonen een significant effect op het primaire eindpunt PFS; de mediaan was niet bereikt in de behandelgroep versus 18 maanden in de placebogroep (HR: 0,47; 95% BI:
0,3-0,73; P < 0,001). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL- criteria voor een positief advies. Het veiligheidsprofiel tussen beide behandelgroepen is vergelijkbaar. De klinische waarde van een verschil in PFS blijft onduidelijk, mede omdat er geen effect op OS is aangetoond. De auteurs geven aan dat dit zeer waarschijnlijk komt vanwege de mogelijkheid van cross-over in deze studie. Inderdaad staat in het supplement van het artikel beschreven dat 47 van de 88 patiënten in de placebogroep na progressie met lanreotide startten.
In de enige andere placebogecontroleerde fase III-studie met het somatostatine-analoog sandostatine LAR, bij patiënten met een gemetastaseerde NET van de dunne darm of appendix (midgut NET), werd een verschil in PFS van 14 versus 6 maanden aangetoond.² In deze studie was ziekteprogressie ook geen inclusiecriterium, maar onduidelijk is in hoeverre niet-progressieve patiënten daadwerkelijk werden geïncludeerd. In de huidige studie is het aantal patiënten zonder aangetoonde ziekteprogressie bij inclusie zeer hoog (96 procent), en dit verklaart mogelijk het verschil in PFS tussen beide studies. De lange PFS zoals waargenomen in de placebogroep van de huidige studie, ondersteunt de overweging dat een afwachtend beleid bij patiënten met een NET die geen progressie vertonen een goed verdedigbare strategie is. Aan de andere kant gaat de behandeling met weinig bijwerkingen gepaard. Indien er sprake is van zeer uitgebreide metastasering (veel ziekteload), is er waarschijnlijk een goede indicatie om onafhankelijk van progressie van ziekte behandeling te starten, terwijl het bij geringe metastasering, een lage Ki-67, en geen aangetoonde progressie verantwoord is om initieel een afwachtend beleid te voeren.
Er is op basis van de huidige gegevens geen voorkeur voor behandeling met sandostatine LAR dan wel lanreotide, maar de gepubliceerde data over lanreotide lijken iets robuuster.

5. Kosten

Lanreotide wordt gegeven in een dosering van 120 mg subcutaan elke 4 weken. De behandelkosten per 4 weken bedragen 1.861 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 18 juni 2015). De mediane behandelduur bedroeg 24 maanden.

Conclusie

Bij patiënten met een gemetastaseerde enteropancreatische NET zonder aangetoonde progressie leidt behandeling met lanreotide tot een significant verlengde PFS (mediaan niet bereikt ten opzichte van 18 maanden; HR: 0,47; 95% BI: 0,3-0,73; P < 0,001). De behandeling heeft weinig bijwerkingen.
Hoewel een gemetastaseerde enteropancreatische NET een indolent beloop kan hebben zonder medicamenteuze interventies, kan er gezien de significante verlenging van de PFS en de geringe kans op bijwerkingen een indicatie bestaan voor behandeling met lanreotide. Hierbij kan men als leidraad voor eventuele behandeling de uitgebreidheid van de ziekte alsmede de Ki-67 laten meewegen.