Lapatinib gecombineerd met endocriene therapie bij de behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom

Introductie
Van alle mammacarcinomen heeft ongeveer 10 procent een combinatie van expressie van hormoonreceptoren (ER en/of PgR; hierna aangeduid als HR+) en overexpressie van HER2-neu (HER2+). Interactie tussen EGFR- en HR+-signaaltransductieroutes leidt mogelijk tot hormoonresistentie. Lapatinib is een tyrosinekinaseremmer van zowel HER2 als EGFR (HER1).
In de te bespreken studie werden 1.286 postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerd HR+-mammacarcinoom gerandomiseerd voor behandeling met 2,5 mg letrozol en 1.500 mg lapatinib of 2,5 mg letrozol en placebo per dag. Hiervan bleken 219 patiënten HER2+ te zijn. In de publicatie over de studie worden voornamelijk de resultaten van deze groep besproken.

1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie besproken studie betreft een eerstelijns behandeling bij postmenopauzale vrouwen met bewezen stadium IIIB/IIIC en IV, invasief HR+-mammacarcinoom. Eerdere (neo-)adjuvante anti-oestrogeentherapie was toegestaan, evenals adjuvante behandeling met een aromataseremmer en/of trastuzumab indien langer dan 1 jaar geleden. Aanvullende inclusiecriteria waren een ECOG-performancestatus 0-1, normale orgaanfunctie en een normale linkerventrikelejectiefractie (LVEF) (volgens lokale referentiewaarden). Patiënten werden uitgesloten bij aanwezigheid van uitgebreide symptomatische viscerale ziekte.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Ten tijde van het verrichten van deze studie (2003-2006) was de referentiebehandeling een aromataseremmer. In 2009 verschenen de resultaten van twee studies die het toevoegen van HER2-blokkade aan endocriene therapie in gemetastaseerde setting onderzochten [1, 2]. Eerder werd de meerwaarde van toevoeging van trastuzumab aan endocriene therapie in palliatieve setting besproken (rapportage NVMO-commissie BOM 2010).

3. Methode en kwaliteit van de studie
Deze gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde multicentrumstudie werd uitgevoerd in de periode december 2003 tot december 2006. De patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met letrozol en lapatinib (n = 642) of letrozol en placebo (n = 644). Stratificatie vond plaats voor de ziektelokatie (weke delen/viscerale metastasen of ossale metastasen) en voor het tijdstip van stoppen met de laatste adjuvante anti-oestrogeentherapie (< 6 maanden of > 6 maanden/geen eerdere endocriene therapie). Patiënten kregen dagelijks therapie zonder onderbreking. Behandeling werd in beide armen gegeven tot progressie (volgens RECIST). Cross-over na progressie was niet toegestaan. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving gedefinieerd als periode van randomisatie tot eerste aanwijzing (klinisch) voor ziekteprogressie of overlijden in de HER2+-populatie. Secundaire eindpunten waren overall repons, clinical benefit ratio (percentage patiënten met complete of partiële respons dan wel ziektestabilisatie ≥ 6 maanden), overall survival, veiligheid en progressievrije overleving in de ITT-populatie (intention to treat). De ITT-populatie omvatte alle gerandomiseerde patiënten ongeacht of ze studiemedicatie hadden ontvangen. De HER2+-populatie betrof alle gerandomiseerde patiënten met gedocumenteerde HER2-positiviteit in de primaire of gemetastaseerde locatie volgens fluorescentie in-situ hybridisatiepositief 2+ of 3+ met immunohistochemie.
Twee steekproefgrootteberekeningen werden uitgevoerd. Het totaal van 1.280 patiënten was nodig om ervoor te zorgen dat uiteindelijk 218 HER2+-patiënten zouden worden geïncludeerd. In deze groep moesten 173 events worden waargenomen om met een power van 80 procent een hazard ratio van 0,645 aan te tonen. Een zogenaamde gesloten hiërarchische testprocedure garandeerde daarbij een totale type I-fout van 5 procent, waarbij in eerste instantie naar de PFS in de HER2+-groep zou worden gekeken. De test in de totale ITT-groep zou alleen plaatsvinden wanneer een significant effect in de HER2+-groep was bereikt.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling
Bij beoordeling van het primaire eindpunt bedroeg de mediane PFS voor patiënten in de HER2+-populatie 3,0 maanden in de groep letrozol-placebo en 8,2 maanden voor de groep letrozol-lapatinib na een mediane follow-up voor beide groepen van 1,8 jaar. Dit betekent een significante reductie van het risico op progressie in het voordeel van de letrozol-lapatinib-groep (HR: 0,71; 95% CI: 0,53-0,96, P = 0,019). De evaluatie van de secundaire eindpunten in de studie toonde een overall respons rate van respectievelijk 15 en 28 procent in de groep behandeld met letrozol-placebo en letrozol-lapatinib (odds ratio: 0,4; 95% CI: 0,2-0,9; P = 0,021) en een clinical benefit rate van respectievelijk 29 en 48 procent (odds ratio: 0,4; 95% CI: 0,2-0,8; P = 0,003). Op het moment van evaluatie van overleving waren minder dan 50 procent van de patiënten overleden en was er geen significant verschil in overleving. In de groep patiënten met een HER2-negatief mammacarcinoom (n = 952) leidde toevoeging van lapatinib, bij een mediane follow-up van 2 jaar, niet tot betere resultaten.
De belangrijkste bijwerkingen in de twee groepen waren diarree, rash, misselijkheid, artralgie en moeheid (met name graad I en II), met een hogere incidentie van rash en diarree in de letrozol-lapitinib-groep. In deze groep kregen 60 patiënten (10 procent) graad III-IV diarree in tegenstelling tot 1 procent van de patiënten in de letrozol-placebo-groep. Bij 15 procent van deze patiënten moest de behandeling worden gestaakt. Bij de overige patiënten kon worden volstaan met dosisreductie (19 procent), tijdelijk stoppen (31 procent) of supportive care. Behandelingsgerelateerde daling van LVEF kwam in 0,8 procent voor in de letrozol-lapatinibgroep en 0,3 procent in de letrozol-placebo-groep. In de letrozol-lapatinib-groep was er bij 8 patiënten sprake van een forse transaminasestijging tegenover 1 patiënt in de letrozolplacebo- groep. In alle gevallen normaliseerden de transaminasen weer na verloop van tijd, waarbij bij 3 patiënten de behandeling om deze reden werd gestaakt. Het aantal serious advers events dat leidde tot overlijden was 8 in beide groepen.

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen een significant en klinisch relevant verlengde PFS aan van de combinatie endocriene therapie in de vorm van letrozol gecombineerd met lapatinib versus letrozolmonotherapie bij de behandeling van een gemetastaseerd mammacarcinoom bij postmenopauzale HR+- en HER2+- patiënten. Patiënten met uitgebreide viscerale metastasen werden uitgesloten in deze studie. De mediane PFS voor patiënten in de HER2+-populatie steeg van 3,0 maanden in de groep letrozol-placebo naar 8,2 maanden voor de groep letrozol-lapatinib (HR: 0,71; 95% CI: 0,53-0,96; P = 0,019). Er is wel een toename van toxiciteit: voornamelijk meer graad III-IV diarree in de combinatie-arm (10 procent combinatiearm versus 1 procent in letrozol-arm). De kwaliteit van leven werd ook onderzocht, maar liet geen opvallende verschillen tussen beide behandelingen zien [3].
Deze resultaten komen overeen met de TAnDEM-studie [2] waarin trastuzumab aan de palliatieve behandeling met anastrazol werd toegevoegd en waar eveneens een langere PFS en hogere clinical benefit rate werd gezien. Er zijn geen studies die trastuzumab gecombineerd met endocriene therapie direct vergelijken met lapatinib gecombineerd met endocriene therapie als eerstelijns behandeling bij gemetastaseerd HR+- en HER2+-mammacarcinoom.

5. Kosten
De kosten voor 28 dagen behandeling met lapatinib 1.500 mg per dag bedragen plusminus 3.200 euro. De mediane behandelduur in deze studie is 40 weken (= 32.000 euro). Lapatinib wordt voor deze indicatie vergoed.

Conclusie
Als eerstelijns behandeling bij postmenopauzale patiënten met een gemetastaseerd HR+- en HER2+-mammacarcinoom zonder uitgebreide viscerale metastasen en indicatie voor endocriene therapie is de combinatie van lapatinib en letrozol een effectieve behandeling met winst in mediane progressievrije overleving van 5,2 maanden (HR: 0,71; 95% CI: 0,53-0,96; P = 0,019) ten opzichte van behandeling met letrozol alleen. Hoewel de vastgestelde mate van verschil (HR: 0,645) in deze studie niet werd behaald, wordt het voordeel wel klinisch relevant geacht. Er is sprake van een acceptabele toxiciteit in beide armen. 

Tabel 1. Resultaten studie Johnston et al [1] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.