Liposomaal doxorubicine bij het gemetastaseerd mammacarcinoom

De rol van antracyclines, en met name van doxorubicine, bij de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom is, ook na de komst van taxanen en andere nieuwe middelen, nog altijd groot. Vorig jaar heeft de commissie BOM zich in Medische Oncologie uitgesproken over de rol van gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Inmiddels is er een nietgepegyleerde liposomale variant van doxorubicine geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, al dan niet in combinatie met cyclofosfamide. Liposomaal doxorubicine zou endotheel, zoals dat wordt gezien in tumorweefsel, makkelijker passeren dan het intacte endotheel van normale, gezonde weefsels. Om deze reden zou liposomaal doxorubicine preferentieel worden opgenomen in tumorweefsel. Bij honden neemt het gezonde hartspierweefsel 30 tot 40 procent minder van het liposomaal doxorubicine op dan van conventioneel doxorubicine.
Deze verminderde expositie van hartspierweefsel maakt liposomaal doxorubicine minder cardiotoxisch, hetgeen de toepasbaarheid bij de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom zou vergroten.
Anders dan bij gepegyleerd liposomaal doxorubicine heeft liposomaal doxorubicine geen verlengde halfwaardetijd, en treedt geen palmoplantair erytheem op.
In de afgelopen jaren is een drietal studies [1-3] verschenen waarin de effectiviteit en (cardio)toxiciteit van liposomaal doxorubicine wordt vergeleken met doxorubicine of met epirubicine. In deze studies was steeds sprake van eerstelijnsbehandeling van patiënten met een meetbaar gemetastaseerd mammacarcinoom. In alle studies werden patiënten met een cardiale voorgeschiedenis en/of een ejectiefractie van ≤ 50 procent van deelname uitgesloten.
In twee studies [1, 3] vormde ook eerdere radiotherapie op de thorax met een dosis ≥ 35 Gy een uitsluitingscriterium.
De eindpunten van de studies kwamen grotendeels overeen en hadden betrekking op respons en overleving. Ook de definitie van het optreden van cardiotoxiciteit was voor de drie studies hetzelfde: een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met ≥ 20 procent tot waarden van ≥ 50 procent, een LVEF-afname van ≥ 10 tot ≤ 50 procent, of het optreden van klinisch manifest hartfalen. In de tabel worden de resultaten van de drie studies samengevat.
Uit deze studies kan worden afgeleid dat liposomaal doxorubicine qua effectiviteit niet verschilt van doxorubicine. In de studie waarin liposomaal doxorubicine werd vergeleken met epirubicine lijkt de effectiviteit van liposomaal doxorubicine groter, overeenkomstig met eerdere data waaruit blijkt dat doxorubicine 1,3 tot 1,5 keer zo potent is als epirubicine. Deze studie kent echter een kleiner aantal onderzochte patiënten dan de overige twee studies. Uit het artikel blijkt dat de studie prematuur werd gesloten als gevolg van wijzigingen in het ‘klinisch ontwikkelingsprogramma’ van liposomaal doxorubicine.
De cardiotoxiciteit van liposomaal doxorubicine ligt lager dan die van doxorubicine. In de studies waarin liposomaal doxorubicine met doxorubicine wordt vergeleken [1, 2], bedraagt de hazard ratio voor het optreden van cardiotoxiciteit 4,82 (95 procent CI 2,26-10,3, p < 0,0001) respectievelijk 3,48 (95 procent CI 1,79-6,78, p < 0,001).
Alleen in de eerste studie is gekeken naar het optreden van cardiotoxiciteit bij patiënten met een verhoogd risicoprofiel (ouder dan 65 jaar, eerdere behandeling met ≥ 240 mg/m² doxorubicine, thoraxbestraling en/of eerdere hartziekten). In deze risicogroepen blijkt de hazard ratio voor het optreden van hartschade duidelijk groter bij gebruik van doxorubicine ten opzichte van liposomaal doxorubicine (HR 16,1, 95 procent CI 3,31-78,1, p < 0,0001). In twee studies wordt de mediane dosis antracycline aangegeven waarop cardiotoxiciteit optreedt [1, 2]. Voor doxorubicine ligt deze waarde bij 480 respectievelijk 570 mg/m², voor liposomaal doxorubicine bij > 2.220 respectievelijk 785 mg/m². Deze data illustreren dat liposomaal doxorubicine minder cardiotoxisch is dan doxorubicine. In de derde studie [3] wordt geen verschil in cardiotoxiciteit gevonden tussen liposomaal doxorubicine en epirubicine.
De non-cardiale toxiciteit van liposomaal doxorubicine komt overeen met die van doxorubicine. Er werd alleen in de eerste studie een verschil in het optreden van asymptomatische neutropenie (neutrofiele granulocyten < 0,5 x 109/l) gevonden (61 versus 75 procent, p = 0,02) [1]. Liposomaal doxorubicine leidt in vergelijking met epirubicine vaker tot asymptomatische neutropenie (87 versus 67 procent, p = 0,004) en graad 3 stomatitis (7 versus 0 procent, p = 0,03) bij de gebruikte doseringen [3]. Geen van de drie studies toonden een verschil in het optreden van misselijkheid, braken of haaruitval.
Samengevat tonen deze studies dat liposomaal doxorubicine bij toepassing als eerstelijnsbehandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, al dan niet in combinatie met cyclofosfamide, minder cardiotoxisch is dan doxorubicine. Liposomaal doxorubicine is niet effectiever dan doxorubicine. Er is geen verschil in cardiotoxiciteit tussen liposomaal doxorubicine en epirubicine. Wel is liposomaal doxorubicine in de gebruikte dosering effectiever dan epirubicine. Data over combinaties van liposomaal doxorubicine met taxanen en/of trastuzumab zijn er (nog) niet. Volgens de PASKWIL-criteria zijn de resultaten van liposomaal doxorubicine niet beter dan van doxorubicine. Liposomaal doxorubicine kost 1.667 euro per 100 mg.

CONCLUSIE
Het gebruik van liposomaal doxorubicine heeft geen meerwaarde boven doxorubicine. Bij een vergrote kans op cardiotoxiciteit (oudere patiënten) of reeds bestaande cardiale risico’s kan liposomaal doxorubicine als alternatief voor doxorubicine worden toegepast.