Neoadjuvante behandeling met nivolumab en chemotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 10.000 patiënten de diagnose niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gesteld.¹ Bijdiagnose is er bij 18% van de patiënten sprake van stadium I, bij 8% stadium II en bij 9% stadium IIIA. Patiënten met stadium IA tot en met IIB en stadium IIIA zonder aangedane mediastinale klieren worden primair geopereerd. Voor patiënten met stadium IIIA met aangedane mediastinale klieren is in Nederland de aangewezen behandeling chemoradiotherapie met nadien bij een sterk geselecteerde groep patiënten alsnog een resectie, al dan niet met adjuvante immuuntherapie. In sommige landen is de primaire behandeling van stadium IIIA, met name bij single level mediastinale klieren, chirurgisch met adjuvante behandeling. Voor patiënten met een complete resectie van stadium II-IIIA NSCLC is adjuvante platinumbevattende chemotherapie aanbevolen, en bij geselecteerde patiënten met stadium IB kan dit overwogen worden. Ook neoadjuvante chemotherapie wordt toegepast, met vergelijkbare winst in overleving (OS) als adjuvante chemotherapie. Bij patiënten met een EGFR-mutatie wordt na resectie adjuvante behandeling met osimertinib gegeven en bij patiënten met een ALK-translocatie wordt adjuvant behandeld met alectinib.^2,3 In 2022 gaf cieBOM een voorlopig positief advies voor adjuvante behandeling met atezolizumab bij patiënten met een PD-L1-expressie ≥ 50%, na complete resectie van stadium II of IIIA NSCLC en na adjuvante chemotherapie.⁴

Ondanks deze behandelingen blijft het risico op een recidief na complete resectie hoog. In een eenarmige fase II-studie met perioperatieve behandeling met nivolumab, in combinatie met neoadjuvante chemotherapie, werden goede resultaten gezien wat betreft progressievrije overleving (PFS) en OS bij patiënten met een resectabel stadium IIIA NSCLC.⁵ Perioperatieve behandeling met pembrolizumab toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie resulteerde in een overlevingswinst vergeleken met chemotherapie alleen bij patiënten met een stadium II-IIIB NSCLC.⁶ In de hier te bespreken CheckMate 816-studie wordt het effect van neoadjuvante behandeling met nivolumab toegevoegd aan chemotherapie vergeleken met neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met stadium IB-IIIA NSCLC.⁷ In 2025 werden de resultaten van de finale OS-analyse gepubliceerd.⁸ EMA heeft nivolumab als neoadjuvante behandeling voor resectabel NSCLC goedgekeurd voor patiënten met een hoog risico op recidief (gedefinieerd als stadium II-IIIA) en PD-L1-expressie ≥ 1%. Vanaf december 2023 is nivolumab voor deze indicatie toegelaten tot het verzekerde pakket in Nederland.⁹

Kankersoort en lijn van behandeling

Neoadjuvante behandeling met nivolumab in combinatie met platinumbevattende chemotherapie werd onderzocht bij patiënten met een resectabel stadium IB-IIIA NSCLC.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland was ten tijde van de studie neoadjuvante immuuntherapie met chemotherapie geen standaardbehandeling, noch adjuvante immuuntherapie. (Neo)adjuvante platinumbevattende chemotherapie was standaardbehandeling bij resectabel NSCLC vanaf stadium II. De controlegroep is daarmee vergelijkbaar met de Nederlandse situatie ten tijde van de studie.

Methoden van de studie

De CheckMate 816-studie is een gerandomiseerde open-label fase III-multicenterstudie voor patiënten met een resectabel stadium IB-IIIA NSCLC. Om voor inclusie in aanmerking te komen mochten patiënten geen eerdere antitumortherapie gehad hebben, moesten ze 18 jaar of ouder zijn, een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en stadium IB (tumor ≥ 4 cm) tot en met IIIA NSCLC (volgens de 7^th edition AJCC) hebben. Er moest meetbare ziekte zijn volgens RECIST 1.1, en voor behandeling moest tumorweefsel beschikbaar zijn voor het bepalen van de PD-L1-expressie. Patiënten met een bekende EGFR-mutatie of ALK-translocatie werden geëxcludeerd. De mutatiestatus moest alleen bij Aziatische patiënten verplicht worden bepaald. Verder moest er sprake zijn van een adequate pulmonale en functionele reserve (beoordeeld door de chirurg) om een resectie te kunnen ondergaan. Verdachte mediastinale lymfeklieren dienden pathologisch onderzocht te worden. Bij stadium II of hoger was beeldvorming van de hersenen verplicht voor randomisatie.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen nivolumab 360 mg met een platinumbevattend doublet chemotherapie of platinumbevattend doublet chemotherapie alleen, gedurende 3 cycli van 3 weken intraveneus toegediend. De chemotherapie mocht bestaan uit carboplatine AUC 5 of 6 of cisplatine 75 mg/m2, met daaraan toegevoegd pemetrexed, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel of vinorelbine in de gebruikelijke doseringen. Volgens het oorspronkelijk ontwerp van de studie werden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen nivolumab met ipilimumab en chemotherapie. Daar werd later een derde arm aan toegevoegd bestaande uit nivolumab en chemotherapie zodat het een driearmige studie was. Daaropvolgend werd de studiearm met nivolumab en ipilimumab gesloten om prioriteit te geven aan de behandeling met nivolumab en chemotherapie op basis van de resultaten van fase II-studies. Resectie moest binnen 6 weken na de laatste kuur plaatsvinden. Na resectie was adjuvante behandeling met chemotherapie en/of radiotherapie in beide groepen toegestaan. Er werd gestratificeerd op geslacht, PD-L1-expressie (< 1% of niet evalueerbaar versus ≥ 1%) en tumor stadium (IB-II versus IIIA). De PD-L1-status werd centraal bepaald en als positief beschouwd als 31% van de 100 evalueerbare tumorcellen aankleuring van het membraan vertoonde.

Het oorspronkelijke primaire eindpunt van de studie was het percentage majeure pathologische respons bij patiënten met een tumor met PD-L1 ≥ 1%. Dit werd later gewijzigd in twee primaire eindpunten. Het eerste was gebeurtenisvrije overleving (EFS), onafhankelijk en geblindeerd centraal vastgesteld. EFS was gedefinieerd als de tijd tot progressie voor de operatie waardoor patiënten irresectabel waren, het ontstaan van een recidief of metastasen na de operatie, progressie zonder dat er sprake was van resectie, of overlijden. Het tweede primaire eindpunt was het percentage patiënten met een complete pathologische respons (pCR), gedefinieerd als geen vitaal tumorweefsel in primaire tumor en lymfeklieren en centraal beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke patholoog.

Secundaire eindpunten waren majeure pathologische respons (≤ 10% vitaal tumorweefsel), tijd tot overlijden of afstandsmetastasen en OS. Kwaliteit van leven werd bepaald met de vragenlijst EQ-5D-3L en was een exploratief eindpunt. Het primaire eindpunt pCR werd finaal getest nadat alle patiënten (kans op) resectie hadden gehad. Er werd verondersteld dat chemotherapie een pCR oplevert in 10% van de patiënten. Om 90% power te verkrijgen om een verbetering van pCR aan te tonen naar 30% met een tweezijdige alfa van 0,01 waren er 350 gerandomiseerde patiënten nodig uitgaande van een odds ratio (OR) van 3,857. Als het eindpunt pCR negatief was, zou daarna EFS getest worden met een alfa van 0,04 en als pCR positief was kon de alfa worden meegenomen in de analyse voor EFS. Hiermee was er bij 185 events 82% power om een verbetering in EFS aan te tonen onder aanname van een hazard ratio (HR) van 0,65, met interim-analyses op 80% en 90% van het totaal aantal events.

Wanneer ook het verschil in EFS significant was werd vervolgens de OS hiërarchisch getest. De grens voor significantie voor EFS bij de eerste interim-analyse was 0,0262 volgens de Lan-DeMets-alfa-verdeelsleutel. De finale OS-analyse werd gedaan bij 185 overlijdens of minimaal 5 jaar follow-up na de laatste randomisatie, naargelang wat eerder optrad. Na ruim 5 jaar follow-up waren 150 patiënten overleden waardoor een grens van 0,0482 voor significatie van OS werd vastgesteld.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen maart 2017 en november 2019 werden 773 patiënten gescreend, waarvan 505 gerandomiseerd werden. 147 patiënten werden toegewezen aan de arm met nivolumab en ipilimumab, die vroegtijdig gesloten werd. In de nivolumabgroep en in de controlegroep werden 179 patiënten geïncludeerd. De patiëntkarakteristieken waren gelijk in beide groepen. De mediane leeftijd was ongeveer 65 jaar, 71% was man, en ongeveer 67% had een ECOG-performancestatus van 0. Ongeveer 25% van de patiënten kwam uit Noord-Amerika, 20% uit Europa en 50% uit Azië. Stadium IB-II was aanwezig in 35%, stadium IIIA in 65%. De helft had een plaveiselcelcarcinoom en 89% was (ex-)roker. Ongeveer 70% ontving cisplatine als chemo therapie. De PD-L1-expressie was goed verdeeld tussen beide groepen, < 1% in 43% en ≥ 1% in 49% (waarvan ≥ 50% bij 22%). In 6% van de patiënten kon de PD-L1 niet bepaald worden. In de nivolumabgroep werden 149 patiënten (83%) geopereerd en in de controlegroep werden 135 patiënten (75%) geopereerd. Het primaire eindpunt pCR was 24,0% (95%-BI: 18,0-31,0) in de nivolumabgroep en 2,2% (95%-BI: 0,6-5,6) in de controlegroep, met een OR van 13,94 (99%-BI: 3,49-55,75; p < 0,001). Dit verschil was zichtbaar in de meeste subgroepen. Het percentage majeurre pathologische respons was 36,9% versus 8,9% respectievelijk, met een OR van 5,70 (95%- BI: 3,16-10,26).

Bij de eerste interim-analyse na een minimale follow-up van 21 maanden was de mediane EFS 31,6 maanden (95%-BI: 30,2- niet bereikt) in de nivolumabgroep en 20,8 maanden (95%-BI: 14,0-26,7) in de controlegroep, met een HR van 0,63 (97%-BI: 0,43-0,91), p = 0,005). Het verschil in EFS werd gezien in de meeste subgroepen, maar bij stadium IB-II en bij patiënten met een PD-L1-negatieve tumor leek er geen verbetering van EFS te zijn na toevoegen van nivolumab.

De finale OS werd berekend bij een mediane follow-up van 68,4 maanden, na een minimale follow-up van 5 jaar en nadat 150 patiënten overleden waren (data-cutoff 23 januari 2025). OS was significant langer in de nivolumabgroep dan in de controlegroep (HR: 0,72 [95%-BI: 0,52-1,00]; p = 0,0479). Na 5 jaar was nog 65,4% (95%-BI: 57,8-71,9) in leven in de nivolumabgroep en 55,0% (95%-BI: 47,3-62,0) in de controlegroep. Het verschil in overleving leek groter bij patiënten met stadium IIIA dan met stadium IB-II (HR respectievelijk 0,70 en 0,77). Daarnaast leek het verschil groter bij patiënten met een tumor met PD-L1 ≥ 1% dan bij patiënten met een tumor met PD-L1 < 1% (HR respectievelijk 0,51 en 0,89). In de door de EMA goedgekeurde subgroep van patiënten met stadium II-IIIA en PD-L1-expressie ≥ 1% was de 5-jaars OS 76,1% (95%-BI: 65,1-84,0) in de nivolumabgroep en 58,5% (95%-BI: 47,2-68,2) in de controlegroep, met een HR van 0,59 (95%-BI: 0,35-0,98). In de exploratieve analyse leek in beide groepen de EFS en de OS langer bij patiënten met een pCR dan bij patiënten zonder een pCR. Zo was de 5-jaarsoverleving in de nivolumabgroep 95,3% bij een pCR en 55,7% bij een niet-pCR.

In beide groepen startten 176 patiënten (98%) met behandeling. Patiënten in de nivolumabgroep hadden gemiddeld 30 minuten kortere operatietijd, vaker een minimaal invasieve ingreep (30% versus 22%), een lager percentage thoracotomie (59% versus 63%) en minder pneumonectomiën (17% versus 25%) dan patiënten in de controlegroep. Bij 83% van de patiënten in de nivolumabgroep en 78% in de controlegroep was sprake van een complete resectie (R0). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 traden op bij 59 patiënten (34%) in de nivolumabgroep en 65 patiënten (37%) in de controlegroep, waarvan neutropenie het meest frequent voorkwam, namelijk bij 12% van de patiënten in de controlegroep. Bij 18 patiënten (10%) in de nivolumabgroep en 17 patiënten (10%) in de controlegroep werd de behandeling gestaakt vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Immuun-gemedieerde bijwerkingen waren meestal laaggradig en hadden een lage incidentie. Er zijn 3 patiënten (2%) overleden aan de behandeling, allen in de controlegroep.

Bijwerkingen leidden respectievelijk tot uitstel en afstel van de operatie bij 3% en 1% van de patiënten in de nivolumabgroep en bij 5% en 1% in de controlegroep. Chirurgische complicaties van graad 3 of 4 kwamen voor bij 17 patiënten (11%) in de nivolumabgroep en 20 patiënten (15%) in de controlegroep. 2 patiënten in de nivolumabgroep zijn ten gevolge van de operatie overleden (longembolie en aorta ruptuur), maar dit werd niet beschouwd als gerelateerd aan behandeling met nivolumab of chemotherapie. In de nivolumabgroep ontving 12% van de patiënten post-operatief chemotherapie, 5% ontving radiotherapie en 3% beide. Dit was in de controlegroep respectievelijk 22%, 7% en 3%. Na recidief of progressie kregen 67 patiënten in de nivolumabgroep een vervolgbehandeling, waarvan 39 patiënten (58%) systemische therapie en 17 (25%) immuuntherapie kregen. In de controlegroep kregen 94 patiënten een vervolgbehandeling na recidief of progressie. 73 patiënten (77%) kregen systemische therapie, waarvan 48 (51%) immuuntherapie. De toevoeging van nivolumab aan de neoadjuvante chemotherapie had geen significante positieve of negatieve invloed op de ervaren kwaliteit van leven gemeten met de EQ-5D-3L.¹⁰

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De CheckMate 816-studie is een open-label studie, hetgeen een risico op bias met zich meebrengt en een risico op het verlaten van de studie bij loten voor de controlegroep. Afgaande op het aantal patiënten dat met behandeling startte, lijkt dat laatste in de studie geen grote rol gespeeld te hebben. Tijdens de studie werd de nivolumabgroep toegevoegd en later werd de groep met nivolumab en ipilimumab voortijdig gesloten in verband met tussentijds gepubliceerde data. Ook is het primaire eindpunt van de studie tussentijds gewijzigd. Opvallend was het grote verschil in pCR (24% versus 2,2%) tussen de beide groepen. Er waren beduidend minder complete responsen op chemotherapie dan verwacht in het statistisch plan (namelijk 10%), maar 10% geschatte complete respons op chemotherapie is ook wel erg hoog. De pCR na chemo-immuuntherapie komt overeen met de data van de perioperatieve studies. pCR lijkt ook in deze studie een goede voorspeller voor EFS en OS, en een goede indicator voor therapeutische effectiviteit.

De huidige studie is de enige uitsluitend neoadjuvante studie, waarmee aangetoond wordt dat met alleen neoadjuvante behandeling met immuuntherapie naast chemotherapie OS-winst kan worden bereikt. De andere studies, zoals de KEYNOTE-671- studie met pembrolizumab perioperatief,⁶ hebben geen randomisatie na resectie tussen wel of niet aanvullende adjuvante immuuntherapie waardoor onduidelijk is wat de meerwaarde is van adjuvante behandeling. Opvallend is dat slechts de helft van de patiënten uit de controlegroep die bij recidief of progressie een vorm van behandeling kreeg, immuuntherapie heeft gehad. Suboptimale toegang tot standaardbehandeling kan tot overschatting van het OS-voordeel leiden.

Discussie

In de CheckMate 816-studie werd een significant voordeel gevonden in de primaire eindpunten EFS en pCR bij patiënten met een resectabel stadium IB-IIIA NSCLC na neoadjuvante chemotherapie en nivolumab ten opzichte van alleen neoadjuvante chemotherapie. OS was een secundair eindpunt en laat een significante verbetering zien in de totale populatie met een toename van de 5-jaars overleving van 10,4% (HR: 0,72 [95%- BI: 0,52-1,00]; p = 0,048). Het overlevingsvoordeel voor nivolumab is groter bij de subgroep van patiënten met stadium II-IIIA en een PD-L1-positieve tumor en bedraagt in deze subgroep 17,6% (HR: 0,59 [95%-BI: 0,35-0,98]). Voor deze subgroep heeft EMA registratie verleend. Dit overlevingsvoordeel voldoet aan de PASKWIL2025-criteria voor curatieve studies voor een positief advies.

De toevoeging van nivolumab leidt niet tot toename van de toxiciteit, geen slechtere kwaliteit van leven en lijkt betere chirurgische uitkomsten te geven. Dit is de eerste fase III-studie waarbij alleen neoadjuvante immuuntherapie voor resectie, zonder adjuvante behandeling onderzocht is. Bijna twee derde van de patiënten had bij diagnose stadium IIIA-ziekte volgens 7^e editie van de TNM-classificatie. Dit is een stadium waarbij in Nederland tot op heden overwegend definitieve chemoradiotherapie gevolgd door adjuvant durvalumab wordt gegeven, met maar in een klein deel uiteindelijk ook een resectie. Dat maakt deze studie wellicht minder extrapoleerbaar naar de Nederlandse situatie, maar laat wel zien dat er meerdere behandelstrategieën zijn voor stadium IIIA.

Ook wordt inmiddels versie 8 van de TNM-classificatie gebruikt. Een belangrijk verschil met versie 7 is dat grote tumoren (> 5 cm) met ipsilaterale mediastinale lymfeklieren inmiddels geclassificeerd worden als stadium IIIB en niet meer als IIIA. Opvallend was dat in beide groepen bij 11-22% van de patiënten na de neoadjuvante chemotherapie ook nog adjuvante chemotherapie werd gegeven. De reden hiervoor wordt niet genoemd in de studie. Na correctie hiervoor blijft het verschil in EFS bestaan. pCR blijkt een voorspeller voor een goede EFS en OS. Ook ctDNA-klaring (alhoewel gemeten in slechts een deel van de patiënten) lijkt voorspellend voor effectiviteit. De waarde van adjuvante immuuntherapie bij patiënten zowel met als zonder pCR na neoadjuvante behandeling dient nog uitgezocht te worden. In 2022 is de eerste adjuvante immuuntherapie (atezolizumab) na complete resectie voorlopig positief beoordeeld, echter alleen voor subgroep van stadium II-IIIA met een PD-L1-expressie ≥ 50%.³ Neoadjuvante immuuntherapie is echter door de korte duur, de lagere kosten en de goede verdraagbaarheid van de behandeling een aantrekkelijkere optie, ook omdat de kansen op resectie niet afnemen in de wachttijd tot de operatie.

Zorgverzekeraars Nederland heeft alleen het neoadjuvante deel van de onderzochte perioperatieve behandeling met pembrolizumab tot vergoede zorg verklaard. Pembrolizumab is beschikbaar voor patiënten met een stadium II-IIIB NSCLC onafhankelijk van de PD-L1-status. Op basis van de resultaten van beide studies is geen uitspraak te doen over eventuele verschillen in effectiviteit tussen beide immuuncheckpointremmers voor deze indicatie.

Kosten

De behandeling met nivolumab 360 mg kost 3.973 euro (bron: medicijnkosten.nl d.d. april 2026). Dit komt bij 3 cycli uit op 11.920 euro, als toename van de kosten ten opzichte van alleen chemotherapie.

Conclusie

In de hier besproken CheckMate 816-studie wordt een significant 5-jaars overlevingsvoordeel van 10,4% aangetoond bij patiënten met resectabel stadium IB-IIIA NSCLC na behandeling met neoadjuvant nivolumab en chemotherapie vergeleken met chemotherapie alleen (HR: 0,72 [95%-BI: 0,52-1,00]; p = 0,048). Dit overlevingsvoordeel voldoet aan de PASKWIL2025-criteria voor curatieve studies voor een positief advies. EMA heeft deze behandeling goedgekeurd voor patiënten met stadium II-IIIA en PD-L1-expressie ≥ 1%. In deze subgroep bedraagt het 5-jaars overlevingsvoordeel 17,6% (HR: 0,59 [95%-BI: 0,35-0,98]).