Niraparib toegevoegd aan abirateron en prednison bij gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom

Inleiding

Prostaatkanker wordt bij ongeveer 13.000 patiënten per jaar in Nederland gediagnosticeerd, waarbij bij primaire diagnose ruim 2000 patiënten gemetastaseerde ziekte hebben.¹ Androgeendeprivatietherapie (ADT) door middel van chirurgische of chemische castratie vormt al decennialang de basis van de behandeling van een gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Bij fitte patiënten met hoogvolume gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) worden een tweedegeneratie antiandrogeen (meestal abirateron of enzalutamide) en 6 kuren docetaxel toegevoegd aan ADT, naar aanleiding van de resultaten van de PEACE-1-studie.² Patiënten die niet fit genoeg zijn voor tripeltherapie ontvangen meestal een tweedegeneratie androgeen naast ADT. Bij patiënten met laagvolume mHSPC wordt naast ADT ook lokale radiotherapie en/of tweedegeneratie antiandrogene therapie toegepast.

Van de patiënten met mHSPC heeft ongeveer 28% een kiembaan- of tumormutatie in 1 van de homologe-recombinatiereparatie (HRR)-genen, waarvan circa de helft een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen betreft. Patiënten met een BRCA1/2-mutatie hebben een slechtere prognose.³ Bij castratieresistentie kan behandeling met de PARP-remmer olaparib als monotherapie toegepast worden bij mannen met een BRCA1/2-mutatie na behandeling met abira teron of enzalutamide.⁴ Preklinisch onderzoek heeft laten zien dat remming van androgeenreceptor-signalering leidt tot verhoging van de PARP-activiteit. Tweedegeneratie antiandrogene therapie gecombineerd met een PARP-remmer zou daardoor een synergistisch antitumoreffect kunnen hebben. Bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) zijn verschillende combinaties van PARP-remmers met tweedegeneratie antiandrogene therapie onderzocht. Onder andere de combinatie niraparib met abirateron en prednison voor patiënten met mCRPC en een BRCA1/2-mutatie kreeg een positief advies van cieBOM.⁵ In de hier te bespreken AMPLITUDE-studie wordt niraparib toegevoegd aan abirateron en prednison vergeleken met abirateron en prednison bij patiënten met een mHSPC en een mutatie in 1 van de HRR-genen.⁶

EMA heeft het combinatiepreparaat van niraparib en abirateron met toevoeging van prednison goedgekeurd in combinatie met ADT voor de behandeling van volwassenen met mHSPC en een somatische of kiembaanmutatie in het BRCA1/2-gen.

Kankersoort en lijn van behandeling

Palliatieve behandeling met niraparib en abirateron werd onderzocht bij patiënten met mHSPC en een mutatie in 1 van de HRR-genen.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de AMPLITUDE-studie wordt behandeling met niraparib en abirateron en prednison vergeleken met abirateron en prednison, beide toegevoegd aan ADT, bij patiënten met mHSPC en een mutatie in 1 van de HRR-genen. Behandeling met docetaxel, in Nederland standaard als onderdeel van tripeltherapie bij fitte patiënten met hoogvolume ziekte, was geen onderdeel van de studie maar was wel toegestaan. Patiënten met laagvolume ziekte worden in Nederland behandeld met ADT, waaraan tweedegeneratie antiandrogene therapie kan worden toegevoegd. In sommige gevallen wordt bij laagvolume ziekte lokale radiotherapie toegepast. Zowel patiënten met hoogvolume ziekte als met laagvolume ziekte zijn in de AMPLITUDE-studie geïncludeerd. De referentiebehandeling is hiermee deels vergelijkbaar met de Nederlandse situatie.

Methoden van de studie

De AMPLITUDE-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met mHSPC en een mutatie in 1 van de HRR-genen. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0-2 te hebben. Daarnaast moest sprake zijn van een mutatie (in tumor, plasma of kiembaan) in 1 van de volgende HRR-genen: BRCA1, BRCA2, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD54L, CDK12, CHEK2 en FANCA. De mutatie werd centraal of lokaal vastgesteld met een door de sponsor goedgekeurde test. Gemetastaseerde ziekte moest zijn vastgesteld met een CT-, MRI- of botscan. Indien op de botscan slechts 1 metastase zichtbaar was, diende deze middels CT of MRI bevestigd te zijn. ADT (chemisch of chirurgisch) moest minimaal 14 dagen voor inclusie gestart zijn en moest gedurende de gehele studie gecontinueerd worden. Eerdere behandeling met docetaxel was toegestaan, mits de laatste dosis minder dan 3 maanden voor randomisatie gegeven was. Abirateron mocht niet langer dan 45 dagen voor randomisatie gestart zijn en patiënten met eerder gebruik van een andere tweedegeneratie antiandrogeen werden geëxcludeerd. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen eenmaal daags 2 tabletten van een combinatiepreparaat van niraparib 100 mg met abirateron 500 mg, 4 tabletten placebo en prednison 5 mg (niraparibgroep) of eenmaal daags 2 tabletten placebo, 4 tabletten abirateron 250 mg en prednison 5 mg (placebogroep). Patiënten in beide groepen ontvingen dus abirateron 1000 mg en prednison 5 mg per dag waaraan in de niraparibgroep 200 mg niraparib werd toegevoegd.

De behandeling werd gestratificeerd naar HRR-mutatie (BRCA2 versus CDK12 versus overig), eerder docetaxel (ja versus nee) en ziektelast (hoogvolume versus laagvolume). De behandeling werd gecontinueerd tot aan progressie of ontoelaatbare toxiciteit. In geval van toxiciteit waren dosisaanpassing en behandelonderbreking toegestaan. Cross-over werd niet standaard aangeboden. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en door onderzoeker beoordeelde radiologische progressie of overlijden. Radiologische progressie werd vastgesteld aan de hand van progressie op een botscan, vastgesteld volgens de Prostate Cancer Working Group 3 criteria, of progressie van weke delen, vastgesteld op CT- of MRI-scan volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), tijd tot start van volgende therapie, tijd tot symptomatische progressie (TSP) en veiligheid. Gedurende de eerste 4 maanden werd elke 8 weken beeldvorming met botscan en CT-of MRI-scan verricht en daarna elke 16 weken. Kwaliteit van leven werd gemeten met de vragenlijst Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P). Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0.

Er werd hiërarchisch getest waarbij eerst PFS in de vooraf gespecificeerde subgroep patiënten met een BRCA1/2-mutatie (BRCA-groep) werd geanalyseerd, dan in de HRR-effectorgroep (BRCA-groep plus patiënten met een BRIP1-, PALB2-, RAD51B- of RAD54L-mutatie) en daarna in gehele intention to treat (ITT-) populatie (HRR-effectorgroep plus patiënten met een mutatie in CDK12, CHEK2 of FANCA). Secundaire eindpunten werden per subgroep hiërarchisch getest als het primaire eindpunt in de subgroep significant was, waarbij eerst TSP en daarna OS werd getest.

Volgens het ontwerp van de studie waren in de ITT-groep 692 patiënten en 261 events nodig om met 91% power en een tweezijdige alfa van 0,02475 een hazard ratio (HR) van 0,64 voor PFS vast te kunnen stellen. Dit komt overeen met een geschatte toename in mediane PFS van 33 naar 54 maanden. Er werd verondersteld dat 146 PFS-events zouden plaatsvinden in de BRCA-groep, waarmee met 95% power een HR van 0,55 zou kunnen worden vastgesteld bij een tweezijdige alfa van 0,05. Voor de finale analyse van OS waren 389 OS-events vereist. Na een verwachte studieduur van circa 79 maanden wordt hiermee een power van 80% bereikt om een HR van 0,75 te detecteren bij een tweezijdige alfa van 0,05. Er waren 2 interim-analyses en een finale analyse voor OS gepland. De eerste interim-analyses voor OS en TSP waren gepland op het moment van de finale analyse van PFS. Deze worden hier besproken.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Van de 5903 patiënten bij wie de centrale HRR-test een uitslag genereerde, was bij 1054 patiënten een mutatie aanwezig en hiervan werden 665 patiënten gescreend voor deelname aan de studie. De groep werd aangevuld met 235 patiënten die positief getest waren op een mutatie in de HRR-genen voor een andere studie van dezelfde sponsor en nog 86 patiënten werden toegevoegd bij wie in een lokale test een HRR-mutatie was vastgesteld. 290 patiënten voldeden niet aan de inclusiecriteria. De resterende 696 patiënten werden tussen december 2020 en juli 2023 gerandomiseerd door 204 centra in Europa, Azië en Noord-Amerika: 348 patiënten in de niraparibgroep en 348 patiënten in de placebogroep. De BRCA-groep bestond uit 387 patiënten (56%) en de HRR-effector groep uit 456 patiënten (66%). De uitgangskarakteristieken in de beide behandelarmen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd bedroeg 68 jaar, ongeveer 20% was Aziatisch, 42% had een BRCA2-mutatie, 78% had hoogvolumeziekte en 15% van de patiënten had docetaxel gehad. De uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar in de BRCA-groep, de HRR-effectorgroep en de ITT-groep.

Ten tijde van de data-cutoff (7 januari 2025) bedroeg de mediane follow-up 30,8 maanden. Er waren 264 patiënten met een PFS-event. Het primaire eindpunt PFS in de BRCA-groep was statistisch significant langer in de niraparibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,52 [95%-BI: 0,37-0,72]; p < 0,0001). De mediane PFS was niet bereikt in de niraparibgroep (95%-BI: 41,2 maanden-niet bereikt) en 26,0 maanden (95%-BI: 22,1- 41,2) in de placebogroep. In de HRR-effectorgroep en in de ITT-groep was de PFS ook statistisch significant langer in de niraparibgroep dan in de placebogroep, met HR 0,57 (95%-BI: 0,42-0,77; p = 0,0003) in de HRR-effectorgroep en HR 0,63 (95%-BI: 0,49-0,80; p = 0,0001) in de ITT-groep.

Het verschil in PFS leek consistent over de meeste subgroepen, maar veel subgroepen waren te klein om conclusies aan te verbinden. Hoewel dit niet vooraf was gepland, is ook de groep zonder BRCA1/2-mutatie geanalyseerd. De PFS bij patiënten in de ITT-groep zonder BRCA1/2-mutatie was niet beter in de niraparibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,81 [95%-BI: 0,56-1,18]). Het secundair eindpunt TSP in de BRCA-groep was ook statistisch significant langer bij patiënten in de niraparibgroep vergeleken met de placebogroep met een HR van 0,44 (95%-BI: 0,29-0,68; p = 0,0001). Ten tijde van deze interim-analyse waren 193 patiënten overleden, 85 (24%) in de niraparibgroep en 108 (31%) in de placebogroep. De OS in de BRCA-groep was niet significant beter voor patiënten in de niraparibgroep dan in de placebogroep (HR: 0,75 [95%-BI: 0,51-1,11]; p = 0,15). In de niraparibgroep ontvingen 347 patiënten (100%) ten minste 1 dosis medicatie en in de placebogroep kregen 348 patiënten (100%) ten minste 1 dosis medicatie. In de niraparibgroep kregen 76 patiënten (22%) ten minste 1 dosisreductie en 51 patiënten (15%) staakten de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. In de placebogroep kregen 24 patiënten (7%) ten minste 1 dosisreductie en 36 patiënten (10%) staakten de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. De mediane behandelduur was 25,3 maanden in de niraparibgroep en 22,5 maanden in de placebogroep.

In totaal hadden 261 patiënten (75%) in de niraparibgroep en 205 patiënten (59%) in de placebogroep ten minste 1 bijwerking van graad 3 of hoger. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren anemie (29% versus 5%), hypertensie (27% versus 18%) en hypokaliëmie (12% versus 11%) in respectievelijk de niraparibgroep en de placebogroep. Een patiënt in de niraparibgroep ontwikkelde een myelodysplastisch syndroom (MDS). In de niraparibgroep zijn 14 patiënten (4%) aan de gevolgen van de behandeling overleden, waarbij infecties en plotselinge (hart-)dood het meest frequent voorkwamen. In de placebogroep zijn 7 patiënten (2%) aan de gevolgen van de behandeling overleden, vaak door cardiale oorzaken. De FACT-P-analyse voor kwaliteit van leven toonde een initiële afname in de niraparibgroep en een verbetering in de placebogroep gedurende cyclus 2,3 en 4. Vanaf week 20 verbeterde de kwaliteit van leven in de niraparibgroep en was er geen verschil meer tussen beide groepen.

In de niraparibgroep kregen 89 van de 159 patiënten (56%) na progressie een vervolgbehandeling, in de placebogroep waren dit 141 van de 196 patiënten (73%). Deze vervolgbehandeling bestond bij 71 patiënten (80%) in de niraparibgroep en 102 patiënten (72%) in de placebogroep uit chemotherapie. In de niraparibgroep ontvingen 10 patiënten (11%) een PARP-remmer na progressie en in de controlegroep waren dit 47 patiënten (33%).

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

Behandeling met niraparib en abirateron is onderzocht bij patiënten met mHSPC en een mutatie in 1 van de HRR-genen. Onder andere op BRCA2-mutatiestatus werd gestratificeerd, maar de analyses vonden plaats in de BRCA-groep, de HRR-effector-groep en de ITT-groep. Deze groepen zijn niet terug te vinden in het studieprotocol. Waarschijnlijk zijn deze groepen en het hiërarchisch analyseplan later geïntroduceerd. Het statistisch analyseplan is niet toegankelijk waardoor beoordeling hiervan niet mogelijk is. Analyse van individuele genen anders dan BRCA1/2 was niet mogelijk gezien de kleine aantallen. Vanwege de uitkomsten van studies bij mCRPC waarbij met name patiënten met een BRCA1/2-mutatie baat hebben bij behandeling met een PARP-remmer was een vooraf gedefinieerde non-BRCA-groep logisch geweest.

Patiënten zijn in de studie geïncludeerd op basis van metastasen zichtbaar op een CT, MRI of botscan. In de huidige Nederlandse praktijk wordt vaak gebruikgemaakt van een PSMA-PET-scan, die een hogere sensitiviteit voor metastasen heeft. Ook is in de studie bij circa 80% van de patiënten sprake van hoogvolumeziekte. Dit betekent dat patiënten in de studie mogelijk uitgebreider gemetastaseerd zijn dan in de Nederlandse praktijk. Fitte patiënten met mHSPC en hoogvolumeziekte worden behandeld met tripeltherapie (ADT, docetaxel en een tweedegeneratie antiandrogeen) op basis van een aangetoond overlevingsvoordeel. Patiënten die eerder behandeld waren met docetaxel konden wel meedoen in de studie en leken in de subgroepanalyse evenveel voordeel te hebben van niraparib, maar zij vertegenwoordigden slechts 15% van de studiepopulatie.

Het blijft hierdoor onduidelijk hoe de effectiviteit van niraparib en abirateron zich verhoudt tot de effectiviteit van tripeltherapie. Het valt verder op dat slechts een deel van de patiënten vervolgbehandeling ontving (56% in de niraparibgroep en 80% in de placebogroep). Dit is bijzonder laag bij mHSPC en niet goed te verklaren in het licht van de vele beschikbare behandelopties voor mCRPC. Ook kreeg in de placebogroep slechts 33% van de patiënten met een vervolgbehandeling een PARP-remmer. Er wordt niet vermeld hoeveel van de patiënten uit de BRCA-groep en de HRR-effector groep een PARP-remmer kregen bij progressie. Met deze studie blijft onduidelijk of de combinatie van een tweedegeneratie antiandrogeen met een PARP-remmer bij mHSPC superieur is aan toepassing bij mCRPC, wanneer deze behandeling ofwel in combinatie ofwel sequentieel gegeven kan worden. Vanwege bovenstaande factoren is de meerwaarde van niraparib met abirateron bij mHSPC onzeker en is het onzeker of de resultaten van de AMPLITUDE-studie goed toe pasbaar zijn in de Nederlandse praktijk.

Discussie

In de AMPLITUDE-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van palliatieve behandeling met niraparib, abirateron en prednison ten opzichte van abirateron, prednison en placebo bij patiënten met mHSPC en een mutatie in 1 van de HRR-genen (HR: 0,63 [95%-BI: 0,49- 0,80]; p = 0,0001). Dit voordeel wordt met name bepaald door de patiënten met een BRCA1/2-mutatie, die ruim de helft van de totale groep uitmaken (HR: 0,52 [95%-BI: 0,37-0,72]; p < 0,0001). Bij de patiënten zonder BRCA1/2-mutatie werd geen PFS-winst gezien (HR: 0,81 [95%-BI: 0,56-1,18]). De mediane PFS bij patiënten met BRCA1/2-mutatie in de niraparibgroep is nog niet bereikt (95%-BI: 41,2 maanden-niet bereikt) en 26,0 maanden (95%-BI: 22,1-41,2) in de placebogroep. Het verschil is op alle tijdpunten langer dan 16 weken. Hiermee voldoet niraparib met abirateron en prednison bij patiënten met mHSPC met een tumor- of kiembaanmutatie in het BRCA1/2-gen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is. Dit is gelijk aan de door EMA geregistreerde indicatie. De overlevingscijfers zijn nog niet matuur.

De winst in PFS gaat gepaard met meer graad 3 bijwerkingen in de niraparibgroep. In de eerste maanden van de behandeling lijkt dit zich ook te vertalen in een lagere kwaliteit van leven. Een langere follow-upduur zal meer duidelijkheid moeten verschaffen over het risico op MDS en leukemie. De resultaten in deze studie zijn in overeenstemming met de resultaten van de MAGNITUDE-studie waarin de combinatie van niraparib en abirateron bij mCRPC onderzocht werd.⁷ Ook in deze studie werd alleen een duidelijk voordeel voor niraparib gevonden bij patiënten met een BRCA1/2-mutatie en niet bij patiënten met een mutatie in andere HRR-genen. Ook in deze studie is onduidelijk hoe gelijktijdige toepassing zich verhoudt tot sequentiële topassing. De mediane behandelduur met niraparib was bij mCRPC patiënten met 13,8 maanden een stuk korter dan de 25,3 maanden bij mHSPC patiënten.

Er zijn nu verschillende positieve cieBOM-rapporten voor de inzet van PARP-remmers bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom en een BRCA1/2-mutatie in verschillende lijnen van de behandeling, al dan niet in combinatie met een tweedegeneratie antiandrogeen, zonder een head-to-head vergelijking van de verschillende behandelstrategieën. Voor de plaats van niraparib bij mHSPC patiënten met BRCA1/2-mutatie wordt nadere duiding door de richtlijncommissie gegeven. Bij eventuele toepassing van niraparib bij mHPSC patiënten is van belang dat direct bij diagnose moleculaire diagnostiek wordt verricht naar BRCA1/2-mutaties. Deze diagnostiek op tumorweefsel is beschikbaar, maar wordt momenteel pas ingezet indien er sprake is van mCRPC. Dit betekent dat de diagnostiek bij een grotere groep patiënten moet worden ingezet omdat niet alle mHSPC patiënten uiteindelijk met behandeling voor mCRPC zullen starten.

Kosten

In de studie kregen patiënten in de interventiegroep een combi natiepreparaat van niraparib en abirateron bestaand uit 100 mg niraparib en 500 mg abirateron. De prijs van dit middel is nog niet bekend (bron: medicijnkosten.nl d.d. juni 2026). Voor de kostenberekening wordt daarom uitgegaan van niraparib als apart medicament. De behandeling met niraparib kost bij een dosering van eenmaal daags 200 mg 4.580 euro per behandel cyclus van 28 dagen. Bij een behandelduur van 25,3 maanden komen de totale kosten voor niraparib hiermee op 125.950 euro per patiënt. Dit is exclusief de kosten voor abirateron en prednison.

Conclusie

In de hier besproken AMPLITUDE-studie wordt bij patiënten met mHPSC en een BRCA1/2-mutatie (tumor of kiembaan) na een follow-up van mediaan 30,8 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na palliatieve behandeling met niraparib, abirateron en prednison dan na placebo, abirateron en prednison (HR: 0,52 [95%-BI: 0,37-0,72]; p < 0,0001). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is. Plaatsbepaling door de richtlijncommissie zal duidelijkheid moeten verschaffen over de vertaling van deze resultaten naar de Nederlandse praktijk en de meerwaarde van toepassing van PARP-remmers bij mHSPC ten opzichte van mCRPC.