Nirogacestat bij desmoïdtumoren

Inleiding

Desmoïdtumoren ontstaan door monoklonale proliferatie van fibroblasten in mesenchymale structuren. Predilectieplaatsen zijn de romp, de buikwand en de darm. De incidentie is laag met 5 nieuwe gevallen per miljoen inwoners per jaar. Het lokale groeigedrag van desmoïdtumoren kan agressief zijn en leiden tot klachten zoals pijn, zwelling, deformatie, bewegingsbeperking, darmobstructie of -perforatie, of compromitteren van vitale organen, maar de ziekte kan ook langdurig asymptomatisch verlopen. Er treedt soms spontane regressie op. Een desmoïdtumor kan solitair voorkomen, maar er kan ook sprake zijn van meerdere laesies. Een desmoïdtumor geeft geen afstandsmetastasen. Bij asymptomatische patiënten wordt volstaan met een expectatief beleid.¹ Bij symptomatische patiënten kan worden besloten tot resectie, resectie gevolgd door radiotherapie, radiotherapie of systemische behandeling. Na resectie is het risico op recidief hoog, wat deze benadering onaantrekkelijk maakt.

Systemische behandelopties zijn tamoxifen, NSAID’s, tyrosinekinaseremmers (TKI) of chemotherapie. De meerwaarde van deze lokale en systemische behandelingen in vergelijking met observatie wordt ten hoogste onderbouwd met data van retrospectieve patiëntcohorten en eenarmige fase II-studies. Een uitzondering hierop is behandeling met de TKI sorafenib die in een fase III-studie is onderzocht bij patiënten met een irresectabele, progressieve of symptomatische desmoïdtumor. Behandeling met sorafenib zorgde voor een significant langere ziektevrije overleving (PFS), maar kan bij deze veelal langdurige behandeling gepaard gaan met behoorlijke toxiciteit. Op basis van deze resultaten heeft cieBOM een positief advies gegeven.² Er is echter geen EMA-registratie voor sorafenib voor deze indicatie en de plaats van sorafenib bij de behandeling van desmoïdtumoren is onduidelijk. De Europese richtlijn adviseert op individuele basis binnen een multidisciplinair team tot een behandelstrategie te komen.³

De pathogenese van desmoïdtumoren vindt plaats via activatie van de Wnt-signaleringsroute, meestal sporadisch maar soms als onderdeel van familiaire adenomateuze polyposis coli.⁴ Proliferatie wordt mede bewerkstelligd door overexpressie van de Notch1-receptor. Laatstgenoemd proces kan worden geblokkeerd door gamma-secretaseremmers. Nirogacestat is een gamma-secretaseremmer die effect heeft laten zien in fase II-studies.^5,6 In de hier te bespreken DeFi-studie wordt behandeling met nirogacestat vergeleken met placebo bij patiënten met een progressieve desmoïdtumor.⁷ EMA heeft behandeling met nirogacestat geregistreerd voor volwassenen met een progressieve desmoïdtumor die systeemtherapie nodig hebben.

Kankersoort en lijn van behandeling

Behandeling met nirogacestat werd onderzocht bij patiënten met een progressieve desmoïdtumor, als eerste lijn indien chirurgische resectie niet haalbaar was of als latere lijn bij refractaire of recidief ziekte na ten minste 1 lijn behandeling.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland kan bij een symptomatische desmoïdtumor in geval van primaire irresectabiliteit of bij recidief na resectie worden gekozen tussen radiotherapie en systemische behandeling, maar de beschikbare literatuur staat geen wetenschappelijk onderbouwde keuzes toe en er zijn geen middelen geregistreerd voor deze indicatie. Regelmatig wordt sorafenib toegepast, maar dit middel heeft geen vaste plaats in de behandeling en gaat gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Daarom is de keuze voor een placebo in de controlegroep verdedigbaar.

Methoden van de studie

De DeFi-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde multicenter fase III-studie voor patiënten met een progressieve desmoïdtumor waarvoor een afwachtend beleid niet langer mogelijk was. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0-2 te hebben. Er diende ten minste 20% meetbare toename van ziekte te zijn vastgesteld binnen de voorafgaande 12 maanden volgens RECIST 1.1. Patiënten waren geschikt voor deelname als zij geen eerdere behandeling hadden gehad en niet in aanmerking kwamen voor chirurgische resectie of bij refractaire ziekte of recidief na minimaal 1 lijn behandeling.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met nirogacestat 150 mg of placebo, beide tweemaal daags oraal ingenomen. De behandeling werd gestratificeerd naar tumorlokalisatie (intra- versus extra-abdominaal). Dosisaanpassing en behandelonderbreking van nirogacestat en placebo waren toegestaan. De behandeling werd gestaakt bij ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, of op verzoek van de patiënt of onderzoeker. De behandeling werd gestaakt in geval van een overgevoeligheidsreactie van graad 3 of hoger of na een behandelonderbreking langer dan 2 weken in verband met bijwerkingen van graad 3 of hoger. Na pro­gressie of na de finale analyse van de studie vond deblindering plaats. Daarna kon bij patiënten in de nirogacestatgroep na progressie nirogacestat worden gecontinueerd, mits er volgens de onderzoeker klinisch voordeel was; aan patiënten in de placebogroep kon nirogacestat worden gestart na progressie.

Het primaire eindpunt van de studie was klinische of radiologische PFS. Radiologische progressie werd vastgesteld volgens RECIST 1.1. Klinische progressie was gedefinieerd als het optreden of verergeren van symptomen die leidden tot een algehele verslechtering van de gezondheidstoestand en aanleiding gaven tot het starten van een vervolgbehandeling. Zowel radiologische als klinische progressie werden geblindeerd en onafhankelijk bevestigd. Secundaire eindpunten waren objectieve responskans, veiligheid en kwaliteit van leven. Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd iedere 12 weken vervaardigd tot het moment van ziekteprogressie. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE 5.0. 

Kwaliteit van leven werd maandelijks gemeten met de vragenlijsten BPI-SF pijnscore, Gounder–Desmoid Tumor Research Foundation Desmoid Symptom/Impact Scale en EORTC QLQ-C30 lichamelijk functioneren, rol functioneren en algehele kwaliteit van leven. Voor beide behandelgroepen werd de kwaliteit van leven na 9 maanden vergeleken met de eerste meting voor start van de behandeling. Data over vervolgbehandelingen zijn niet verzameld in deze studie. 

Volgens het ontwerp van de studie waren er 118 patiënten en 51 events nodig om met een eenzijdige alfa van 0,025 en een power van 90% een verschil in PFS aan te tonen als de hazard ratio (HR) 0,4 is (geschatte mediane PFS van 20 maanden in de nirogacestatgroep en 8 maanden in de placebogroep). Bij de berekening van de steekproefgrootte werd rekening gehouden met een kans van 20% op spontane regressie van de tumor. 

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen mei 2019 en augustus 2020 werden 142 patiënten geïncludeerd door 37 centra in de Verenigde Staten, Canada en Europa: 70 in de nirogacestatgroep en 72 in de placebogroep. Uitgangskarakteristieken in beide groepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 34 jaar, 65% was vrouw, 73% had een resectie bij 44% van de patiënten. In de placebogroep bestond de eerdere behandeling uit radiotherapie bij 22% van de patiënten, systeemtherapie bij 61% waarvan sorafenib bij 25% van de patiënten en chirurgische resectie bij 61% van de patiënten.

Ten tijde van de data-cutoff (april 2022) bedroeg de mediane follow-up 15,9 maanden. Er waren 49 PFS-events opgetreden, 12 in de nirogacestatgroep en 37 in de placebogroep. Het merendeel van de patiënten had radiologische progressie (11 in de nirogacestatgroep en 30 in de placebogroep), 7 patiënten hadden klinische progressie (respectievelijk 1 en 6 patiënten), en in de placebogroep was 1 patiënt overleden.

Het primaire eindpunt PFS was statistisch significant beter in de nirogacestatgroep dan in de placebogroep (HR: 0,29 [95%-BI: 0,15-0,55], p < 0,001). De mediane PFS was in de nirogacestatgroep nog niet bereikt en bedroeg 15,1 maanden (95%-BI: 8,4- niet bereikt) in de placebogroep. Na 1 jaar was 85% in de nirogacestatgroep en 53% in de placebogroep progressievrij en in leven. De verbetering in PFS was min of meer consistent verdeeld over de verschillende subgroepen, met een wat groter effect bij patiënten die eerdere behandeling hadden ondergaan. Een objectieve respons werd gezien bij 41% van de patiënten in de nirogacestatgroep en 8% van de patiënten in de placebogroep (p < 0,001). 

In de nirogacestatgroep ontvingen 69 patiënten (99%) ten minste 1 dosis nirogacestat en in de placebogroep kregen 72 patiënten (100%) ten minste 1 dosis placebo. In de nirogacestatgroep kregen 29 patiënten (42%) ten minste 1 dosisreductie en 14 patiënten (20%) staakten de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. In de placebogroep kregen geen patiënten een dosisreductie en 1 patiënt (1%) staakte de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. De mediane behandelduur bedroeg 20,6 maanden in de nirogacestatgroep en 11,4 maanden in de placebogroep. Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gezien bij 38 patiënten (55%) in de nirogacestatgroep en bij 12 patiënten (17%) in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerkingen in de nirogacestatgroep waren diarree, misselijkheid, vermoeidheid en huidafwijkingen waarbij niet vermeld wordt hoe vaak dit als graad 3 of hoger voorkwam. In de placebogroep is 1 patiënt overleden als gevolg van een sepsis.

Bij analyse van kwaliteit van leven waren de uitkomsten van alle onderzochte kwaliteit-van-levenvragenlijsten met betrekking tot pijnscore, symptoomscores en lichamelijk functioneren na 9 maanden statistisch significant beter in de nirogacestatgroep dan in de placebogroep. Gesteld wordt dat deze verschillen klinisch relevant zijn. Er wordt niet beschreven bij hoeveel patiënten na progressie nirogacestat gecontinueerd is bij klinisch voordeel (in de nirogacestatgroep), of gestart is na gebruik van placebo. Bij een update van de studie (data-cutoff december 2024) waarin alleen een langere follow-up van de nirogacestatgroep wordt beschreven is de mediane behandelduur 33,6 maanden en is de mediane PFS in deze groep nog steeds niet bereikt.⁸ 

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De DeFi-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase III-studie met als logisch primaire eindpunt PFS, aangezien nauwelijks patiënten overlijden aan deze ziekte. De keuze voor placebo als controlebehandeling is te rechtvaardigen door het feit dat er geen evidence-based standaardbehandeling is. Wel hadden de patiënten in deze studie radiologische ziekteprogressie en waren ze vaak symptomatisch. In de praktijk wordt pas tot behandeling overgegaan bij symptomen, maar dat was geen voorwaarde om aan de studie te kunnen deelnemen. Als controlegroep had overwogen kunnen worden een behandeling toe te staan volgens keuze van de onderzoeker, maar dat zou tot een grotere kans op bias leiden bij de responsbeoordeling. De lange PFS bij behandeling met placebo illustreert het onvoorspelbare beloop van desmoïdtumoren waarbij na een periode van groei ook weer stabiele ziekte kan optreden. In de studie werd nirogacestat onderzocht bij patiënten met en zonder lokale of systemische voorbehandeling. 

Hierdoor is het niet goed aan te geven op welk moment dit middel het beste ingezet kan worden. Omdat een relatie tussen de mate van voorbehandeling en effectiviteit van nirogacestat aannemelijk is, zou stratificatie hiervoor op zijn plaats geweest zijn. Er zijn geen substantiële amendementen doorgevoerd in het studieprotocol. Wel is het aantal te includeren patiënten opgehoogd van 118 naar 142 waarbij rekening werd gehouden met 10% uitvallers en 20% kans op spontane regressie. Het is opvallend dat kwaliteit van leven en symptoomscores op alle domeinen in de loop van de behandeling significant beter waren in de nirogacestatgroep dan in de placebogroep, terwijl het percentage patiënten met bijwerkingen van graad 3 of hoger in eerstgenoemde groep duidelijk hoger lag (55% versus 17%).

Discussie

In de DeFi-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van behandeling met nirogacestat ten opzichte van placebo bij patiënten met een progressieve desmoïdtumor (HR: 0,29 [95%-BI 0,15-0,55]; p < 0,001). De mediane PFS in de nirogacestatgroep was nog niet bereikt, terwijl deze in de placebogroep 15,1 maanden was. Het mediane PFS-verschil tussen de behandelgroepen zal zeker groter zijn dan 16 weken op basis van inspectie van de Kaplan-Meier-curves. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies met een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden.

Het secundaire eindpunt kwaliteit van leven liet op de verschillende domeinen verbetering zien. Daar staat tegenover dat ruim de helft van de patiënten graad 3 of hogere bijwerkingen ondervond en 20% de behandeling staakte vanwege bijwerkingen. Dit betreft veelal gastro-intestinale bijwerkingen en huidtoxiciteit. Er zal ervaring opgedaan moeten worden over hoe hier het beste mee omgegaan kan worden. Des te meer omdat dit veelal een langdurige behandeling betreft, waarbij dan ook de vraag is wat de optimale behandelduur is.

De plaats van nirogacestat in het behandellandschap van desmoïdtumoren zal nader bepaald moeten worden. Na sorafenib is dit het tweede middel dat in een fase III-studie is onderzocht ten opzichte van placebo in een heterogene populatie waarbij het ziektebeloop grillig kan zijn. Ook behandeling met sorafenib kan gepaard gaan met aanzienlijke bijwerkingen. Dat middel heeft echter geen EMA-registratie. De huidige studie laat zien dat nirogacestat ook effectief is bij patiënten die reeds behandeld zijn met sorafenib wat de mogelijkheid biedt voor sequentiële behandeling.

Kosten

Er is nog geen kostprijs bekend (bron: medicijnkosten.nl, d.d. januari 2026). 

Conclusie

In de hier besproken DeFi-studie wordt bij patiënten met een progressieve desmoïdtumor na een follow-up van mediaan 15,9 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na palliatieve behandeling met nirogacestat dan na behandeling met placebo (HR: 0,29 [95%-BI: 0,15-0,55]; p < 0,001), waarbij de mediane PFS-winst meer dan 16 weken is. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies met een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden.