Nivolumab bij gerecidiveerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

Inleiding

Patiënten met een gerecidiveerd en/of gemetastaseerd plaveiselcarcinoom van het hoofd-halsgebied hebben een slechte prognose. De landelijke richtlijn stelt dat palliatieve chemotherapie dient te worden overwogen indien er sprake is van een goede WHO-performance en een meetbare tumor of evalueerbare klachten ten gevolge van tumorgroei, of als op korte termijn dergelijke klachten zijn te verwachten. Alleen voor platinabevattende combinatietherapie in combinatie met cetuximab is overlevingswinst aangetoond.¹ Er is geen tweedelijns behandeling met aangetoonde klinische meerwaarde.
Nivolumab, een volledig humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam gericht tegen de T-cell suppression immune-checkpoint programmed death-1 receptor (PD-1-receptor), heeft aangetoond antitumoreffect in diverse tumortypes, en is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom, gemetastaseerd longcarcinoom en gemetastaseerd niercelcarcinoom. Recentelijk werden de resultaten van de CheckMate 141-studie gepubliceerd waarin bij patiënten met een gerecidiveerd, platinaresistent plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied behandeling met nivolumab werd vergeleken met monochemotherapie naar keuze van de onderzoeker.² De EMA heeft nivolumab geregistreerd voor deze indicatie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken CheckMate 141-studie betreft een gerandomiseerde fase III-studie met patiënten met een gerecidiveerd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied met ziekteprogressie binnen 6 maanden na platinabevattende chemotherapie al dan niet in het kader van chemoradiatie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de CheckMate 141-studie wordt nivolumab vergeleken met monochemotherapie naar keuze van de onderzoeker: methotrexaat, docetaxel of cetuximab. Geen van deze behandelingen in de controle-arm heeft aangetoonde klinische meerwaarde bij platinaresistent plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied. De Nederlandse referentiebehandeling zou een palliatief ondersteunend beleid zijn.

3. Methoden en kwaliteit van de studie

CheckMate 141 is een gerandomiseerde fase III-studie (open label) voor patiënten met een gerecidiveerd of gemetastaseerd, niet meer curatief te behandelen, platinaresistent (ziekteprogressie binnen 6 maanden na platinabevattende chemotherapie in adjuvante of gemetastaseerde setting) plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, de pharynx of de larynx. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten een goede performancescore (0-1), voldoende beenmergreserve en meetbare ziekte te hebben. Patiënten met actieve hersenmetastasen, een auto-immuunziekte, een immunosuppressieve behandeling, een hiv-, hepatitis B- of C-infectie werden uitgesloten van deelname. Geïncludeerde patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen intraveneus nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken of wekelijks chemotherapie naar keus van de behandelaar (methotrexaat 40-60 mg/m², docetaxel 30-40 mg/m² of cetuximab 250 mg/m² na een oplaaddosis van 400 mg/m²).
Het primaire eindpunt van de studie was overleving (OS). Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en responskans (ORR). Additionele, vooraf gedefinieerde, eindpunten waren tijd tot respons, veiligheid, kwaliteit van leven, de associatie tussen biomarkers (in perifeer bloed en tumorweefsel, zoals PD-L1-expressie en HPV-status) en OS, PFS en ORR.
Respons werd geëvalueerd door de onderzoeker na 9 weken en vervolgens elke 6 weken met behulp van RECIST versie 1.1. Patiënten werden behandeld tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Het was toegestaan om patiënten in de nivolumab-arm die klinisch voordeel hadden ook na ziekteprogressie door te behandelen. Patiënten werden elke 3 maanden vervolgd voor overleving tot aan hun overlijden. Bijwerkingen werden geëvalueerd volgens CTC-AE versie 4.0 bij elk behandelbezoek en tot 100 dagen na de laatste behandeldag. Bijwerkingen met een mogelijke immunologische oorzaak hadden bijzondere aandacht.
Dosisaanpassingen in de nivolumab-arm waren niet toegestaan. In de standaardtherapie-arm was dosisaanpassing toegestaan op basis van type en gradering van bijwerkingen. Kwaliteit van leven werd gemeten met de EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30), de EORTC Quality of Life Questionnaire Head and Neck Cancer Module (QLQ-H&N35), en de European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D-3L).
Bij 90,6 procent van de patiënten werd tumormateriaal voor biomarkeranalyse verkregen in de periode tussen de voor gaande behandeling en het starten van de studiebehandeling. HPV-status werd, alleen bij patiënten met een orofarynxcarcinoom, lokaal of centraal gemeten met p16-immunohistochemie en werd positief beschouwd indien ten minste 70 procent van de tumorcellen aankleurde.
Tumor-PD-L1-membraanexpressie werd centraal gemeten met immunohistochemie (Dako) in een minimum van 100 evalu eerbare tumorcellen en gescoord op vooraf gedefinieerde expressieniveaus: 1 procent of meer, 5 procent of meer en 10 procent of meer.
Er waren 360 patiënten en 278 events (overlijden) nodig om met 90 procent power een hazard ratio (HR) van 0,667 vast te kunnen stellen met een tweezijdige alfa van 5 procent. Er werd één interim-analyse gepland. De randomisatie werd gestratificeerd voor wel of geen eerdere behandeling met cetuximab.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

Tussen juni 2014 en augustus 2015 werden 361 patiënten geïncludeerd: 240 patiënten in de nivolumab-arm en 121 patiënten in de standaardtherapie-arm. Van de geïncludeerde patiënten was 91,4 procent reeds behandeld met radiotherapie en had 54,5 procent twee of meer lijnen systemische therapie ontvangen. De uitgangskarakteristieken van de behandelgroepen waren grotendeels vergelijkbaar. In de standaardtherapie-arm zaten iets meer patiënten die nooit hadden gerookt (16,2 versus 25,6 procent; P = 0,047). In totaal 111 patiënten in de standaardtherapie-arm (46 methotrexaat, 52 docetaxel en 13 cetuximab) en 236 patiënten in de nivolumab-arm ontvingen één of meer behandelingen in de studie. De mediane behandelduur was 1,9 maanden in beide armen. De mediane follow-up voor OS was 5,1 maanden.
De OS was significant langer in de nivolumab-arm dan in de standaardtherapie-arm (HR: 0,70; 97,73%-BI: 0,51-0,96; P = 0,01). De mediane OS bedroeg 7,5 maanden (95%-BI: 5,5-9,1) in de nivolumab-arm en 5,1 maanden (95%-BI: 4,0-6,0) in de standaardtherapie-arm. De geschatte 1-jaarsoverleving bedroeg 36 procent (95%-BI: 28,5-43,4) in de nivolumab-arm en 16,6 procent (95%-BI: 8,6-26,8) in de standaardtherapie-arm. Een langere OS in de nivolumabarm werd aangetoond in vergelijking met alle drie afzonderlijke behandelingen in de standaardtherapie-arm. De PFS was niet significant verschillend tussen de nivolumab-arm en standaardtherapie-arm (HR: 0,89; 95%-BI: 0,70-1,13; P = 0,32). De mediane PFS bedroeg 2,0 maanden (95%-BI: 1,9-2,1) in de nivolumab-arm en 2,3 maanden (95%-BI: 1,9-3,1) in de standaardtherapie-arm. De geschatte 6-maands-PFS was 19,7 procent (95%-BI: 14,6-25,4) in de nivolumab-arm en 9,9 procent (95%-BI: 5,0-16,9) in de standaardtherapie-arm. De ORR was 13,3 procent (95%-BI: 9,3-18,3) in de nivolumab-arm en 5,8 procent (95%-BI: 2,4-11,6) in de standaardtherapie-arm. Reducties in tumorgrootte hielden langer aan in de nivolumab-arm. Aanvullend werd een prospectieve, exploratieve analyse verricht naar de effectiviteit van nivolumab in subgroepen onder meer gedefinieerd op basis van mate van PD-L1-expressie. PD-L1-expressie kon worden bepaald bij 260 patiënten. In de groep patiënten met een PD-L1-expressie van 1 procent of meer (57,3 procent van de 260 onderzochte patiënten) was de HR voor OS 0,55 (95%-BI: 0,36-0,83). In de groep patiënten met een PD-L1-expressie lager dan 1 procent was de HR voor OS 0,89 (95%-BI: 0,541,45). Bij 178 patiënten werd een exploratieve post-hocanalyse verricht naar de effectiviteit van nivolumab in subgroepen gedefinieerd op basis van p16-expressie. In de groep patiënten met een p16-positieve tumor (92 van de 178) was de HR voor OS 0,56 (95%-BI: 0,32-0,99). In de groep patiënten met een p16-negatieve tumor was de HR voor OS 0,73 (95%-BI: 0,42-1,25).
In de nivolumab-arm werd minder graad 3-4 toxiciteit geregistreerd dan in de standaardtherapie-arm (13,1 versus 35,1 procent). De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen (graad 1-4) in de nivolumab-arm waren vermoeidheid (14,0 procent), misselijkheid (8,5 procent), rash (7,6 procent), verminderde eetlust (7,2 procent) en jeuk (7,2 procent). In totaal 2 patiënten in de nivolumab-arm en 1 patiënt in de standaardtherapie-arm overleden als gevolg van de behandeling.
Bij randomisatie waren in de beide behandelarmen gemeten parameters voor kwaliteit van leven vergelijkbaar. Na 9 en 15 weken rapporteerden patiënten in de standaardtherapiearm een klinisch relevante verslechtering van lichamelijk-, rol- en sociaal functioneren, van pijnklachten en van problemen in sociale contacten. Patiënten in de nivolumabarm rapporteerden stabiele waarden of lichte verbeteringen.

Discussie

Bij patiënten met een platinaresistent plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied leidt behandeling met nivolumab in vergelijking met ‘standaardtherapie’ met methotrexaat, docetaxel of cetuximab tot een langere overleving (verschil in mediane overleving 2,4 maanden; HR 0,70.). De thans gepresenteerde resultaten van de CheckMate 141-studie voldoen daarmee niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. De klinische meerwaarde van nivolumab ten opzichte van deze standaardbehandelingen wordt beperkt door de lage ORR op nivolumab van 13,3 procent. Meer dan de helft van de patiënten heeft geen baat bij behandeling met nivolumab. De mediane behandelduur is daarom slechts 1,9 maanden. Patiënten die wel responderen op nivolumab hebben een evident voordeel. Ten tijde van analyse van de OS-data, na een mediane follow-up van 5,1 maanden, werd nog 17,4 procent van de patiënten in de nivolumab-arm behandeld tegen 2,7 procent van de patiënten in de standaard therapie-arm. De Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS voor nivolumab en standaardbehandeling gaan 3 tot 4 maanden na het starten van de behandeling uiteenlopen. De 1-jaarsoverleving is bijna 20 procent hoger met nivolumab dan met standaardtherapie (36,0 procent versus 16,6 procent). Of het verschil in OS na een langere follow-up nog gaat toenemen, zal moeten worden afgewacht.

5. Kosten

De behandeling met nivolumab 3 mg/kg kost bij een gewicht van 70 kg 2.912 euro per behandelcyclus van 14 dagen (bron: www.receptprijs.nl d.d. 6 maart 2017). De mediane behandelduur is 1,9 maanden (4,07 cycli). De totale kosten bij deze mediane behandelduur bedragen daarmee 11.648 euro. De werkelijk te betalen prijs van nivolumab in Nederland is niet openbaar omdat er per 1 maart 2016 een overeenkomst bestaat tussen het ministerie van VWS en de fabrikant, waarbij een bescheiden openbare prijsverlaging en een forse vertrouwelijke kostenreductie werd afgesproken, die oploopt naarmate de uitgaven toenemen.

Conclusie

Bij patiënten met een gerecidiveerd of gemetastaseerd, platinaresistent plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied geeft nivolumab in vergelijking met mono-chemotherapie (methotrexaat, docetaxel of cetuximab) een significant langere overleving (mediaan 7,5 versus 5,1 maanden; HR: 0,70; 97,73%-BI: 0,51-0,96; P = 0,01). Een verschil in progressievrije overleving wordt niet aangetoond (HR: 0,89; 95%-BI: 0,70-1,13; P = 0,32). Deze resultaten voldoen niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.