Nivolumab bij gevorderd niet-plaveiselcelcarcinoom van de long

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 12.000 patiënten longcarcinoom vastgesteld, waarvan ongeveer 10.000 patiënten een niet-kleincellig longcarcinoom hebben. Hiervan heeft 80 procent een niet-plaveiselcelcarcinoom. Bij diagnose komt meer dan 50 procent van de patiënten niet meer in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Daarnaast krijgt 40 tot 50 procent van de patiënten die eerder in opzet curatief waren behandeld in de loop van de tijd afstandsmetastasen. Voor deze patiënten (WHO PS 0-2) bestaat standaard eerstelijns behandeling uit platinumbevattende chemotherapie. Bij progressie is er bij patiënten in voldoende klinische conditie een indicatie voor tweedelijns behandeling. Doel van beide behandelingen is verlenging van overleving (OS) met behoud van kwaliteit van leven. De hier te bespreken gerandomiseerde fase III-studie betreft de vergelijking van het effect van nivolumab ten opzichte van standaard tweedelijns behandeling met docetaxel bij patiënten met stadium IIIb/IV (incurabel) niet-plaveiselcelcarcinoom van de long met ziekteprogressie na één lijn platinumbevattende chemotherapie.¹

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken internationale, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie (open label) betreft tweedelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerd niet- plaveiselcelcarcinoom van de long waarbij de effectiviteit van nivolumab wordt vergeleken met die van docetaxel bij patiënten met progressieve ziekte na één lijn platinumbevattende chemotherapie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De Nederlandse richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom (versie 2.3 d.d. 18 december 2015, IKNL / Landelijke Werkgroep Longtumoren) stelt dat patiënten met WHO PS 0-2 die ziekteprogressie hebben na een eerstelijns behandeling voor een tweedelijns behandeling in aanmerking kunnen komen. Het is aangetoond dat hiermee de OS wordt verlengd (level of evidence I). De richtlijn doet geen aanbeveling ten aanzien van de chemotherapie en geeft aan dat deze effecten zijn aangetoond voor zowel docetaxel, topotecan, pemetrexed als erlotinib. Echter: pemetrexed wordt vaak in de eerste lijn al gegeven en het is aangetoond dat bij patiënten met wildtype EGFR docetaxel effectiever is dan erlotinib in de tweede lijn. Derhalve is de meest gebruikte tweedelijns behandeling bij niet-plaveiselcelcarcinoom van de long docetaxel. In Nederland is het gebruikelijk om 4 kuren te geven.

3. Methode en kwaliteit van de studie

CheckMate 057 is een internationale, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie (open label) waarin tussen november 2012 en december 2013 792 patiënten werden geïncludeerd, waarvan 582 patiënten 1:1 werden gerandomiseerd tussen nivolumab (n = 292), 3 mg/kg elke 2 weken, en docetaxel (n = 290), 75 mg/m² elke 3 weken. Patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar, ECOG-performancestatus 0-1) met stadium IIIB/IV niet-plaveiselcelcarcinoom met progressie na eerstelijns platinumbevattende chemotherapie kwamen in aanmerking voor de studie. Tumorweefsel moest worden ingestuurd voor biomarkeranalyse. Patiënten met behandelde en stabiele hersenmetastasen konden worden geïncludeerd. De belangrijkste exclusiecriteria waren aanwezigheid van een auto- immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, gebruik van systemische immuunsuppressie, eerdere behandeling met immunotherapie (waaronder checkpointremmers) en eerdere behandeling met docetaxel. Bij patiënten met een EGFR-mutatie of ALK-translocatie was een extra lijn behandeling toegestaan met een tyrosinekinaseremmer. Eerdere onderhoudsbehandeling met pemetrexed, EGFR-TKI of bevacizumab was toegestaan.
De behandeling werd gecontinueerd tot aan ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of werd gestopt op verzoek van de patiënt. Cross-over naar nivolumab was niet toegestaan. De randomisatie was gestratificeerd voor eerdere onderhoudsbehandeling, lijn van behandeling (tweede of derde lijn). Voor patiënten die werden behandeld met nivolumab was het toegestaan om door te gaan met behandeling na progressie als de onderzoeker dacht dat er sprake was van klinisch voordeel.
Het primaire eindpunt van de studie was OS. Secundaire eindpunten waren objectieve respons, progressievrije overleving (PFS), effect gerelateerd aan PD-L1-expressie en patiëntgerapporteerde uitkomsten (PROM’s). Deze laatste zijn nog niet gerapporteerd.
Tumorrespons werd bepaald volgens RECIST 1.1; initieel na 9 weken en nadien elke 6 weken. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.0. Geselecteerde bijwerkingen die mogelijk een immunologische oorzaak hadden, werden gegroepeerd weergegeven.
PD-L1-expressie werd retrospectief bepaald op gearchiveerd of vers tumormateriaal (DAKO, clone 28-8). Er werden 3 categorieën geanalyseerd: membraneuze tumoraankleuring in meer dan 1 procent, meer dan 5 procent of meer dan 10 procent van de tumorcellen.
Op het moment van database lock voor de interim-analyse waren 413 van 582 gerandomiseerde patiënten overleden (93 procent van de benodigde 442 doden voor de uiteindelijke analyse). De grens om het OS-voordeel superieur te verklaren bij de interim-analyse was gezet op P = 0,0408. Als de OS volgens deze criteria beter was, werden de secundaire eindpunten – respons en PFS – hiërarchisch getest op alfa 5 procent.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

Van de 792 patiënten die in de studie waren geïncludeerd, werden er 582 gerandomiseerd. De reden voor uitval van 210 patiënten was optreden van een adverse event (n = 4), intrekken van informed consent (n = 24), overlijden (n = 5), niet voldoen aan inclusiecriteria (n = 163), lost to follow-up (n = 1), administratieve reden (n = 1) en overig (n = 12). In de nivolumab-arm zijn 5 patiënten niet gestart met behandeling en in de docetaxel-arm 22 patiënten. De klinische patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar tussen beide studiegroepen. De minimale follow-up voor OS was 13,2 maanden. Het mediaan aantal nivolumab-kuren was 6 (1-52) en voor docetaxel was dit 4 (1-23).
Na stoppen van de studiebehandeling werd 42 procent van de patiënten in de nivolumab-arm en 50 procent van de patiënten in de docetaxel-arm verder behandeld met systemische antikankertherapie. In de nivolumab-arm kreeg 23 procent docetaxel en in de docetaxel-arm kreeg 2 procent immunotherapie.
In april 2015 verklaarde de onafhankelijke data and safety monitoring board dat de resultaten van de interim-analyse OS-voordeel van nivolumab lieten zien. De resultaten van deze analyse zijn gepubliceerd, waarbij voor de OS-analyse gebruik werd gemaakt van de gegevens van de database lock van juli 2015. Op het moment van de analyse waren alle patiënten al in de studie geïncludeerd.
De mediane OS bedroeg 12,2 maanden (95%-BI: 9,7-15,0) in de nivolumab-arm en 9,4 maanden (95%-BI: 8,1-10,7) in de docetaxel-arm (HR: 0,73; 95%-BI: 0,59-0,89; P = 0,002). De 1-jaarsoverleving was 51 procent (95%-BI: 45-56) in de nivolumab-arm en 39 procent (95%-BI: 33-45) in de  docetaxel-arm. Het OS-voordeel was consistent voor de meeste groepen van patiënten, uitgezonderd de patiënten die werden behandeld in de derde lijn, nooit hadden gerookt, hersenmetastasen hadden of een EGFR-mutatie hadden. 
De objectieve respons was hoger in de nivolumab-arm dan in de docetaxel-arm: 19 procent (95%-BI: 15-24) versus 12 procent (95%-BI: 9-17; P = 0,02). De mediane tijd tot respons was vergelijkbaar: 2,1 versus 2,6 maanden. De mediane duur van respons was 17,2 maanden (1,8-22,6) in de nivolumab- arm en 5,6 maanden (1,2-15,2) in de docetaxel-arm. De mediane PFS bedroeg 2,3 maanden (95%-BI: 2,2-3,3) in de nivolumab-arm en 4,2 maanden (95%-BI: 3,5-4,9) in de docetaxel-arm (HR: 0,92; 95%-BI: 0,77-1,1; P = 0,39). PD-L1-expressie kon worden bepaald bij 455 van de 582 patiënten (78 procent). Er lijkt een sterke predictieve  associatie te zijn tussen PD-L1-expressie en uitkomsten.
Behandelgerelateerde bijwerkingen kwamen minder voor in de nivolumab-arm (69 procent alle graden, 10 procent graad 3-4) dan in de docetaxel-arm (88 procent alle graden, 54 procent graad 3-4). De meest voorkomende bijwerkingen van nivolumab waren moeheid (16 procent), misselijkheid (12 procent), verminderde eetlust (10 procent) en asthenie (10 procent) en van docetaxel neutropenie (31 procent), moeheid (29 procent), alopecia (25 procent) en misselijkheid (26 procent). Behandelgerelateerde serious adverse events kwamen minder vaak voor in de nivolumab-arm (7 procent) dan in de docetaxel-arm (20 procent).
Dit betrof bij docetaxel met name hematologische toxiciteit. Bij 14 patiënten werd de behandeling met nivolumab gestopt vanwege bijwerkingen; bij 5 van de 13 patiënten was dat vanwege interstitiële longafwijkingen.  

Discussie

De interim-analyse van deze studie bij patiënten met stadium IIIb/IV niet-plaveiselcelcarcinoom van de long en goede WHO-PS (0-1) laat zien dat behandeling in de tweede lijn (of derde lijn in geval van een activerende EGFR-mutatie of ALK-translocatie) met nivolumab een significant langere OS geeft dan behandeling met docetaxel (mediaan 12,2 versus 9,4 maanden; HR: 0,73; 95%-BI: 0,59-0,89; P < 0,002). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies uitgaande van een winst van net iets meer dan 12 weken. Er werd geen verschil gezien in PFS. PD-L1-expressie lijkt een predictieve waarde te hebben, waarbij patiënten met een hogere PD-L1-expressie meer voordeel van behandeling met nivolumab lijken te hebben. Daarentegen lijken patiënten met een EGFR-mutatie of hersenmetastasen geen voordeel te hebben van behandeling met nivolumab in vergelijking met docetaxel. Nivolumab geeft minder graad 3-4 toxiciteit dan docetaxel.
De analyse van kwaliteit van leven is nog niet gerapporteerd, maar het lijkt erop dat de behandeling goed wordt verdragen. Opmerkelijk is dat in deze studie 210 van de 792 patiënten niet konden worden gerandomiseerd, met name omdat patiënten niet voldeden aan de inclusiecriteria. Dit geeft aan dat er waarschijnlijk selectie is van patiënten met prognostisch gunstige kenmerken en dat de resultaten van deze studie niet toepasbaar zijn op alle patiënten met niet- plaveiselcelcarcinoom van de long. De redenen waarom patiënten niet voldeden aan de inclusiecriteria worden in het manuscript niet verder toegelicht.

5. Kosten

Nivolumab wordt elke 2 weken intraveneus gegeven in de dosering 3 mg/kg tot progressie. Bij een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg bedragen de behandelkosten per maand (440 mg) 6.646 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 3 mei 2016). De mediane behandelduur in deze studie was 6 toedieningen. De prijs van nivolumab in Nederland is niet openbaar omdat per 1 maart 2016 een overeenkomst bestaat tussen het ministerie van VWS en de fabrikant, waarbij een bescheiden openbare prijsverlaging en een forse vertrouwelijke kostenreductie werd afgesproken, die oploopt naarmate de uitgaven toenemen.

Conclusie

Bij patiënten met een stadium IIIb/IV niet-plaveiselcelcarcinoom van de long en WHO-PS 0-1 geeft tweedelijns behandeling met nivolumab een significante verlenging van het primaire eindpunt OS van 12 weken (mediaan 12,2 versus 9,4 maanden; HR: 0,73; 95%-BI: 0,59-0,89; P < 0,002). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Nivolumab geeft minder bijwerkingen en met name minder graad 3-4 bijwerkingen dan docetaxel. Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen komen weinig voor. PD-L1-expressie heeft mogelijk een predictieve waarde.