Nivolumab en ipilimumab bij het gemetastaseerd oogmelanoom

Inleiding

Het oogmelanoom ofwel uveamelanoom is een zeer zeldzame tumor en werd in Nederland in 2025 bij 214 patiënten vastgesteld.¹ Ongeveer de helft van de patiënten ontwikkelt metastasen, waarna de prognose slecht is, met een mediane overleving van ongeveer 1 jaar. Metastasen ontstaan meestal in de lever, maar kunnen ook in longen, botten of huid voorkomen. Behandeling met het bispecifieke fusie-eiwit tebentafusp liet een overlevingswinst zien bij de grofweg 50% van de Kaukasische patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd oogmelanoom die HLA-A*02:01-positief zijn.^2,3 Bij patiënten met voornamelijk lokalisatie in de lever kan voor leverperfusie gekozen worden. 

Percutane leverperfusie met melfalan resulteerde in de eenarmige fase III-studie FOCUS in een toename van de responskans (ORR) vergeleken met een historisch cohort waarin patiënten diverse behandelingen waaronder leverembolisatie hadden gehad.⁴ Immuuncheckpointremmers zoals nivolumab en ipilimumab, die een grote verbetering teweegbrachten bij de behandeling van het huidmelanoom, zijn grotendeels ineffectief bij het gemetastaseerd oogmelanoom.⁵ Leverperfusie zou de gevoeligheid van gemetastaseerd oogmelanoom voor immuuncheckpointremmers kunnen vergroten door het verhogen van de presentatie van neoantigenen en het stimuleren van T-celactivatie.⁶

In de hier te bespreken CHOPIN-studie wordt leverperfusie gecombineerd met nivolumab en ipilimumab vergeleken met alleen leverperfusie bij patiënten met (grotendeels) naar de lever gemetastaseerd oogmelanoom.⁷ EMA heeft nivolumab en ipilimumab geregistreerd voor de behandeling van irresectabel of gemetastaseerd melanoom.

Kankersoort en lijn van behandeling

Behandeling met nivolumab en ipilimumab gecombineerd met leverperfusie werd onderzocht bij patiënten met een (grotendeels) naar de lever gemetastaseerd oogmelanoom.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland vindt behandeling van het gemetastaseerd oogmelanoom uitsluitend in een gespecialiseerd centrum plaats waar patiënten bij voorkeur in studieverband behandeld worden. 

Bij patiënten met alleen levermetastasen wordt leverperfusie met melfalan toegepast, hoewel hier momenteel nog geen definitieve vergoedingsstatus voor is. HLA-A*02:01-positieve patiënten kunnen behandeld worden met tebentafusp. In de CHOPIN-studie kunnen patiënten onafhankelijk van hun HLA-status geïncludeerd worden. De behandeling in deze Nederlandse studie komt overeen met de referentiebehandeling.

Methoden van de studie

De CHOPIN-studie is een investigator-initiated gerandomiseerde open-label fase Ib/II-single-centerstudie voor patiënten met een naar de lever gemetastaseerd oogmelanoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten tussen de 18 jaar en 75 jaar oud te zijn (na inclusie van 30 patiënten werd de leeftijdsgrens aangepast naar 80 jaar), een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 te hebben. Er moest sprake zijn van irresectabele levermetastasen die niet meer dan 50% van het leverparenchym in beslag namen. 

Beperkte extrahepatische ziekte was toegestaan. Patiënten mochten geen eerdere systemische therapie hebben gehad. Eerdere lokale behandeling van levermetastasen met resectie of thermoablatie was wel toegestaan, mits hier geen chemotherapie bij werd gebruikt. Na een fase Ib-deel van de studie, waarin de maximaal te tolereren dosis van nivolumab en ipilimumab bij 6-12 patiëntenwerd vastgesteld, ging de studie verder als een fase II-studie waarin patiënten 1:1 werden gerandomiseerd tussen leverperfusie met toevoeging van nivolumab en ipilimumab (combinatiegroep) en alleen leverperfusie (controlegroep). Nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg werden iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 4 cycli. Leverperfusie met melfalan 3 mg/kgwerd toegediend in de leverarteriën 1 week en 7 weken na inclusie in de studie. De behandeling werd vroegtijdig gestaakt bij progressie of onacceptabele bijwerkingen. Leverperfusie werd afgebroken wanneer dit nodig was om veiligheidsredenen. 

De randomisatie was niet gestratificeerd. Dosisreductie van melfalan was toegestaan, van nivolumab en ipilimumab niet. Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten dat na 1 jaar progressievrij en in leven was (1-jaars PFS). PFS werd door onafhankelijke radiologen uit het onderzoeksinstituut vastgesteld volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), objectieve responskans en veiligheid. Kwaliteit-vanlevenonderzoek werd verricht middels de vragenlijst EORTC QLQ-C30 die een week voor, en 2 en 3 weken na elke leverperfusie werd afgenomen. 

Een CT-scan van thorax en abdomen of MRI-scan voor responsevaluatie werd tussen de eerste en tweede leverperfusie verricht en vervolgens elke 3 maanden in het eerste jaar, elke 4 maanden in het tweede en derde jaar en elke 6 maanden daarna. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie. Volgens het ontwerp van de studie waren 76 patiënten nodig om met 80% power en een eenzijdige alfa van 0,05 een toename van de 1-jaars PFS van 20% met leverperfusie naar 50% met de toevoeging van nivolumab en ipilimumab te kunnen aantonen. Een interim-analyse voor futiliteit was gepland 3 maanden na inclusie van de veertigste patiënt. De uitkomsten hiervan werden door de data safety monitoring board beoordeeld. Als de PFS positief was kon OS hiërarchisch worden getest met meenemen van de alfa. 

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen 

Tussen december 2020 en november 2024 werden 76 patiënten geïncludeerd, 38 in de controlegroep en 38 in de combinatiegroep. De uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 63 jaar, 64% was man, 86% had nog geen eerdere behandeling voor levermetastasen ondergaan en bij 89% waren er geen metastasen buiten de lever. 

Ten tijde van de data-cutoff (19 juni 2025) bedroeg de mediane follow-up 24,9 maanden en hadden 28 patiënten (74%) in de combinatiegroep en 32 patiënten (84%) in de controlegroep progressie van ziekte of waren overleden. De PFS was statistisch significant beter in de combinatiegroep dan in de controlegroep (HR: 0,34 [95%-BI: 0,19-0,60]; p = 0,0002). De 1-jaars PFS was 54,7% (95%-BI: 36,8-69,5) in de combinatiegroep en 15,8% (95%-BI: 5,8-30,1) in de controlegroep. De mediane PFS was 12,8 maanden (95%-BI: 9,2-15,4) in de combinatiegroep en 8,3 maanden (95%-BI: 6,0-9,6) in de controlegroep. 

Ten tijde van de analyse waren 18 patiënten (47%) in de combinatiegroep en 23 patiënten (61%) in de controlegroep overleden. De OS was statistisch significant beter in de combinatiegroep dan in de controlegroep (HR 0,39 [95%-BI: 0,20-0,77]; p = 0,0065), met een mediane OS van respectievelijk 23,1 (95%-BI: 20,2-38,5) en 19,6 (95%-BI: 15,2-21,8) maanden. In de combinatiegroep startten alle patiënten met behandeling. 31 patiënten (82%) hadden een bijwerking van graad 3 of hoger. Met name hematologische bijwerkingen werden frequent gezien: trombopenie bij 42%, anemie bij 13% en leukopenie bij 27% van de patiënten. 18% had verhoogd gamma-GT van graad 3. 

Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen voor bij 16% van de patiënten. 1 patiënt (3%) overleed aan het triple-M-syndroom (combinatie met myasthenia gravis, myositis en myocarditis). In de controlegroep startten 37 patiënten (97%) met behandeling. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen bij 15 patiënten (41%) voor, trombopenie bij 16% en leukopenie bij 17% van de patiënten. In de combinatiegroep stopten 3 patiënten (8%) met leverperfusie vanwege bijwerkingen en 11 patiënten (29%) stopten met nivolumab en ipilimumab vanwege bij werkingen. Een dosisreductie van melfalan werd bij 12 patiënten (32%) toegepast. In de controlegroep stopte 1 patiënt (3%) met leverperfusie vanwege bijwerkingen en werd bij 5 patiënten (14%) de dosis melfalan gereduceerd. De uitkomsten van het kwaliteit-van-levenonderzoek worden niet gerapporteerd.

In de combinatiegroep kregen 15 van de 28 patiënten (54%) een vervolgbehandeling: 4 patiënten (14%) kregen tebentafusp en 1 patiënt (4%) kreeg nivolumab met ipilimumab. In de controlegroep kregen 24 van de 32 patiënten (75%) een vervolgbehandeling: 12 patiënten (38%) kregen tebentafusp en 7 patiënten (22%) kregen nivolumab met ipilimumab. 

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

Deze studie betreft een gerandomiseerde open-label fase Ib/IIstudie. Het primaire eindpunt PFS levert bij een open-label studie waarbij het eindpunt door radiologen in hetzelfde centrum wordt bepaald een risico op bias op. Vanwege de lage patiëntaantallen in deze fase II-studie kunnen de medianen van PFS en OS niet erg precies geschat worden. In de controlegroep kregen meer patiënten een vervolgbehandeling na progressie, niet alleen nivolumab en ipilimumab, maar ook tebentafusp. Dat kan het overlevingsverschil tussen de groepen negatief beïnvloed hebben. Opvallend is dat van de 37 HLA-A*02:01-positieve patiënten slechts 16 (43%) tebentafusp kregen na progressie. 

Dit kan met de beschikbaarheid van dit middel ten tijde van de looptijd van de studie te maken hebben. Het feit dat dit een single-centerstudie betreft in een centrum waar veel ervaring is met de onderzochte behandelingen maakt wel dat de extrapoleerbaarheid beperkt kan zijn.

Discussie

In de CHOPIN-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt 1-jaars PFS van palliatieve behandeling met nivolumab en ipilimumab met leverperfusie ten opzichte van alleen leverperfusie bij patiënten met een naar de lever gemetastaseerd oogmelanoom (HR: 0,34 [95%-BI: 0,19-0,60]; p = 0,0002) met toename van de mediane PFS met 4,5 maanden. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. De OS is ook statistisch significant langer in de combinatiegroep dan in de controlegroep, ondanks het feit dat in de controlegroep meer patiënten vervolgbehandeling na progressie aangeboden kregen. 

Dit onderstreept het feit dat er weinig effectieve behandelingen zijn voor het gemetastaseerd oogmelanoom. Het percentage patiënten met een bijwerking van graad 3 of hoger is hoog, met name in de combinatiegroep. Hoewel de bijwerkingen met name van hematologische aard zijn, stopt 29% van de patiënten met immuuntherapie wegens bijwerkingen. Deze behandeling lijkt derhalve vooral geschikt voor zeer fitte en gemotiveerde patiënten. De resultaten van de kwaliteit-van-levenanalyse zijn nog niet bekend, maar zijn wel van belang om de impact van deze behandeling beter te kunnen inschatten. Op dit moment is er nog geen standaardbehandeling voor het gemetastaseerd oogmelanoom, behoudens tebentafusp bij HLA-A*02:01-positieve patiënten. Bij (grotendeels) exclusieve levermetastasen wordt bij voorkeur leverperfusie toegepast. Leverperfusie heeft nog geen formele vergoedingsstatus toegekend gekregen. 

De resultaten van de CHOPIN-studie laten zien dat de combinatie van leverperfusie met nivolumab en ipilimumab een effectieve behandeling is. In het verleden is reeds aangetoond dat immuuncheckpointremmers bij oogmelanoom nauwelijks effect hebben. Derhalve kan verondersteld worden dat het geobserveerde effect in de studie het resultaat is van een synergistisch effect van nivolumab en ipilimumab met leverperfusie.

Kosten

Bij een lichaamsgewicht van 80 kg kost de behandeling met nivolumab 2649 euro en ipilimumab 5701 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. maart 2026). De kosten voor 4 cycli bedragen 33.400 euro. Dit is exclusief de kosten voor leverperfusie met melfalan. 

Conclusie

In de hier besproken CHOPIN-studie wordt bij patiënten met een naar de lever gemetastaseerd oogmelanoom na een follow-up van 24,9 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na palliatieve behandeling met nivolumab en ipilimumab toegevoegd aan leverperfusie vergeleken met alleen leverperfusie (HR: 0,34 [95%-BI: 0,19-0,60]; p = 0,0002), met een toename van de mediane PFS van 4,5 maanden. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. De behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen.