NRS: Encorafenib en binimetinib bij gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met een BRAF-V600E-mutatie

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij bijna 13.000 patiënten de diagnose niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gesteld. Bij diagnose komt meer dan 40 procent van de patiënten niet meer in aanmerking voor een curatieve behandeling. Daarnaast krijgt 40 tot 50 procent van de patiënten die eerder in opzet curatief zijn behandeld in de loop van de tijd afstandsmetastasen.¹ Een deel van de patiënten met NSCLC heeft bij diagnose een tumor met een mutatie in het BRAF-gen, wat leidt tot een activatie van de RAS/RAF/MEK/ERK-signaaltransductieroute. De BRAF-V600E mutatie, waarbij het aminozuur valine (V) in codon 600 vervangen wordt door glutamine (E), komt voor bij 1-2 procent van de patiënten met NSCLC.

Voor gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC is dabrafenib met trametinib een bekende behandeling. Deze combinatie is door de EMA toegelaten op basis van een fase II-studie uit 2017 en behoort in Nederland tot de behandelmogelijkheden.² Eerstelijnsbehandeling met dabrafenib en trametinib resulteert in een objectieve responskans (ORR) van 64 procent en een mediane progressievrije overleving (PFS) van 14,6 maanden.

Encorafenib is een orale, selectieve RAF-kinaseremmer en binimetinib is een orale remmer van MEK1 en MEK2. Deze combinatie is, met acceptabele toxiciteit, effectief in melanoom met een BRAF-V600-mutatie.³ In de hier te bespreken fase II-studie PHAROS wordt de effectiviteit van de combinatie encorafenib en binimetinib onderzocht bij patiënten met NSCLC en een BRAF-V600E-mutatie.⁴ De combinatie encorafenib en binimetinib is door EMA geregistreerd voor de systemische behandeling van volwassenen met een gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC.

Kankersoort en lijn van behandeling

De combinatie encorafenib en binimetinib werd onderzocht als eerste of tweedelijnsbehandeling bij patiënten met een gemetastaseerd NSCLC met een BRAF-V600E-mutatie.

Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie

In Nederland is voor gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC behandeling met carboplatine of cisplatine en pemetrexed gevolgd door onderhoudsbehandeling pemetrexed en/of immuuntherapie (afhankelijk van de PD-L1-expressie) een standaardbehandeling, net zoals de combinatie van dabrafenib en trametinib.

Voor gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC is geen fase III-studie actief of voltooid waarin de vergelijking tussen doelgerichte therapie en chemoimmuuntherapie wordt gemaakt (clinicaltrials.gov december 2024). Qua patiëntenaantallen is een fase IIIs-tudie mogelijk technisch wel uitvoerbaar, echter gezien het feit dat zowel doelgerichte therapie als chemoimmuuntherapie al tot het arsenaal horen en een fase IIIstudie niet onderweg is, lijkt het niet waarschijnlijk dat een vergelijkende studie verricht zal worden.

Deze fase II-studie geeft dus een uitbreiding van het therapeutisch arsenaal, waarbij een gerandomiseerde fase III-studie tussen beide doelgerichte combinaties zinvol lijkt maar niet uitgevoerd zal gaan worden.

Methode en kwaliteit van de studie

De PHAROS-studie is een internationale, eenarmige, open-label fase II-studie. Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten patiënten ouder zijn dan 18 jaar en een gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een lokaal vastgestelde en centraal bevestigde BRAF-V600E-mutatie hebben die is vastgesteld met NGS of PCR. Er moest sprake zijn van een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en normale orgaanfunctie.

Eerdere behandeling met een BRAF- of MEK-remmer of de aanwezigheid van andere driver mutaties zoals in EGFR of ALK was niet toegestaan. Intracerebrale metastasering was toegestaan, mits asymptomatisch of behandeld en nadien minstens 28 dagen stabiel. Leptomeningeale metastasering was niet toegestaan.

Er waren twee studiegroepen: een eerstelijns, behandelnaïeve groep en een tweedelijns, voorbehandelde groep. In deze laatste groep zaten patiënten na behandeling met platinumbevattende chemotherapie en/of een anti-PD-(L)1-remmer. Meer dan 1 eerdere behandellijn was niet toegestaan.

De behandeling bestond uit encorafenib eenmaal daags 450 mg en binimetinib tweemaal daags 45 mg oraal ingenomen. De behandeling werd gecontinueerd tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. Indien binimetinib gestaakt moest worden konden patiënten doorgaan met encorafenib monotherapie. Bij stoppen van encorafenib moest ook binimetinib gestaakt worden.

De respons op behandeling werd beoordeeld middels RECIST 1.1 op basis van CT- en/of MRI-scan van thorax, abdomen en pelvis. Responsmetingen vonden plaats voor start studie, gedurende het eerste jaar elke 8 weken en nadien elke 12 weken. Respons werd zowel lokaal als door onafhankelijke radiologen bepaald. Bij start van de studie was beeldvorming van de hersenen verplicht. Bij hersenmetastasering werd bij elke responsmeting ook een MRI- of CT-hersenen (bij contra-indicatie voor MRI) verricht. Bijwerkingen werden geclassificeerd volgens de CTCAE 4.03.

Het primaire eindpunt van de studie was ORR bevestigd met een tweede responsmeting,centraal en onafhankelijk vastgesteld. Secundaire eindpunten waren ORR door de lokale onderzoeker vastgesteld, responsduur (DoR), disease control rate (DCR), PFS, overleving (OS) en veiligheid.

De studie was opgezet om de nulhypothese van een ORR ≤ 39 procent in de behandelnaïeve groep te verwerpen en een ORR van ≤ 20 procent in de voorbehandelde groep. Met een verwachte ORR van respectievelijk 65 procent en 45 procent waren met een eenzijdige alfa van 0,025 per analyse 60 behandelnaïeve en 37 voorbehandelde patiënten benodigd.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling 

Tussen juni 2019 en juni 2022 werden 98 patiënten geïncludeerd uit 56 centra in 5 landen en behandeld met de combinatie encorafenib en binimetinib. 59 patiënten waren behandelnaïef en 39 patiënten waren voorbehandeld. De mediane leeftijd was 70 jaar, 88 procent was Kaukasisch en 53 procent was vrouw, 30 procent had nooit gerookt, 73 procent had een ECOG-performancestatus van 1, 97 procent had een adenocarcinoom en 8 procent had hersenmetastasen.

Alle patiënten hadden een BRAF-V600E-mutatie en 1 patiënt had ook een BRAF-V600D-mutatie. Van de voorbehandelde patiënten had 62 procent immuuntherapie en 46 procent chemotherapie gehad. De mediane follow-upduur was 18,2 maanden voor de behandelnaïeve groep en 12,8 maanden voor de voorbehandelde groep.

De mediane behandelduur in de hele populatie was 9,2 maanden met encorafenib en 8,4 maanden met binimetinib. De mediane behandelduur in de behandelnaïeve patiënten was 15,1 maanden met encorafenib en 14,4 maanden met binimetinib, die in de voorbehandelde patiënten was 5,4 maanden voor beide middelen. Ten tijde van de data-cutoff op 22 september 2022 werden nog 25 behandelnaïeve en 8 voorbehandelde patiënten actief behandeld.

In de behandelnaïeve groep was de ORR 75 procent (95%-BI: 62-85), met 9 complete responsen en 35 partiële responsen. Ten tijde van de analyse was de mediane DoR in de behandelnaïeve groep nog niet bereikt (95%-BI: 23,1 maanden-niet bereikt). In de voorbehandelde groep was de ORR 46 procent (95%-BI: 30-63), met 4 complete responsen en 14 partiële responsen. In de voorbehandelde groep was de mediane DoR 16,7 maanden (95%-BI: 7,4-niet bereikt). De mediane tijd tot eerste respons was 1,9 en 1,7 maanden in de behandelnaïeve en voorbehandelde groep respectievelijk.

In de subgroepanalyses was, zowel in de behandelnaïeve als de voorbehandelde patiënten, geen duidelijk verschil op basis van rookstatus, aanwezigheid hersenmetastasen en soort eerstelijnsbehandeling indien van toepassing. Opvallend was dat alle 4 patiënten met hersenmetastasen zonder eerdere behandeling een respons lieten zien, terwijl de 4 voorbehandelde patiënten met hersenmetastasen geen van allen respondeerden. De mediane PFS in de behandelnaïeve groep was niet bereikt (95%-BI: 15,7 maanden-niet bereikt) en 9,3 maanden (95%-BI: 6,2-niet bereikt) in de voorbehandelde groep. Ten tijde van de analyse was 29 procent van de behandelnaïeve en 33 procent van de voorbehandelde patiënten overleden.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 kwam voor bij 38 procent en van graad 4 bij 3 procent van de patiënten. Vanwege toxiciteit (meestal misselijkheid en diarree) werd bij 44 procent de behandeling tijdelijk onderbroken. Een dosisreductie werd gezien bij 24 procent, bij 15 procent van de patiënten werd de medicatie gestopt in verband met bijwerkingen (meestal diarree, misselijkheid en overgeven). Verminderde ejectiefractie werd bij 1 procent van de patiënten gezien. Van de 30 overleden patiënten (31 procent) kon bij 1 patiënt die overleed door een intracerebrale bloeding een relatie met de medicatie niet uitgesloten worden.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De studie is uitgevoerd volgens een fase II-protocol, met twee groepen op basis van wel of geen eerdere behandeling. Er vond geen randomisatie of blindering plaats. Er was bij deze studieopzet geen vergelijk met een standaardbehandeling. Voor deze indicatie zou gezien de patiëntenaantallen een fase III-studie uitvoerbaar zijn en uit wetenschappelijk oogpunt ook geïndiceerd. Helaas zijn er geen (geplande) fase III-studies voor het vergelijken van encorafenib en binimetinib met chemoimmuuntherapie of met andere BRAF-V600E-remmende combinaties, waardoor de effectiviteit van deze behandelingen niet direct vergeleken kan worden. De reeds in gebruik zijnde combinatie van dabrafenib en trametinib is destijds niet door de commissie BOM beoordeeld omdat er ten tijde van de publicatie nog geen PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies waren. De behandeling na progressie (die eventueel de OS zou kunnen beïnvloeden) is niet gerapporteerd.

Discussie

In deze eenarmige fase IIstudie naar de effectiviteit en veiligheid van de combinatie encorafenib en binimetinib werd bij patiënten met een gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC, een ORR van 46 procent (95%-BI: 30-63) gezien in patiënten die waren voorbehandeld met chemo en/of immuuntherapie en een ORR van 75 procent (95%-BI: 62-85) in behandelnaïeve patiënten. De responsduur was in beide groepen langer dan een jaar. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies. Encorafenib en binimetinib geeft in de eerste lijn een hogere responskans dan in de tweede lijn. Deze combinatie is goed te verdragen, waarbij de meeste toxiciteit op te lossen is met uitstel van behandeling of dosisreductie, maar waarbij uiteindelijk 15 procent van de patiënten de behandeling moest stoppen vanwege toxiciteit. Opvallend is dat voor koorts, een bekende bijwerking van andere anti-BRAF-V600 combinaties, geen enkele dosisreductie of behandelstop werd uitgevoerd.⁵

Encorafenib met binimetinib is de tweede BRAF- en MEK-remmer combinatie die beschikbaar is gekomen voor NSCLC, met een goede effectiviteit bij behandelnaïeve en voorbehandelde patiënten. De andere beschikbare combinatie voor deze indicatie is dabrafenib en trametinib², met een ORR van 64 procent in de behandelnaïeve patiënten en 68 procent in de voorbehandelde groep en een DoR respectievelijk van 10,2 en 9,8 maanden.⁵ Opvallend is dat bij deze combinatie geen verschil tussen effectiviteit in eerste en tweede lijn werd gezien, wat bij de combinatie van encorafenib en binimetinib wel werd waargenomen. De resultaten van de huidige PHAROS-studie lijken te suggereren dat deze doelgerichte therapie bij voorkeur als eerstelijnstherapie wordt ingezet.

Er werden responsen gezien in de behandelnaïeve groep voor de asymptomatische hersenmetastasen, dus er lijkt (voor het eerst aangetoonde) intracraniële activiteit van een BRAF- en MEK-remmer combinatie in NSCLC met hersenmetastasen. De aantallen zijn echter te klein (4 patiënten) om hier conclusies aan te verbinden.

Kosten

De behandeling met encorafenib kost per 4 weken 6.298 euro en binimetinib kost 5.386 euro. (bron: medicijnkosten.nl d.d. maart 2025). Bij een mediane behandelduur van 9,2 maanden voor encorafenib en 8,4 maanden voor binimetinib komen de totale kosten uit op 112.032 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC die niet eerder behandeld zijn geeft behandeling met encorafenib en binimetinib een ORR van 75 procent (95%-BI: 62-85) met een DoR van minstens 23 maanden en bij voorbehandelde patiënten een ORR van 46 procent (95%-BI: 30-63), met een DoR van 16,7 maanden.

Deze uitkomsten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een positief advies voor zowel eerstelijns- als tweedelijnsbehandeling. De kosten voor de behandeling zijn erg hoog.

Dit advies is tot stand gekomen op basis van de uitkomsten van niet-gerandomiseerd onderzoek. De kwaliteit van het bewijs is matig. Het is waarschijnlijk dat met verder onderzoek de schatting van de grootte van het effect van de behandeling zal veranderen.