NRS: nivolumab en ipilimumab bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd microsatellietinstabiel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang

Inleiding

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 1.600 patiënten de diagnose maagcarcinoom of carcinoom van het gastro-oesofageale overgangsgebied gesteld. In 95% van de gevallen betreft het een adenocarcinoom. Veel patiënten presenteren zich met irresectabele of gemetastaseerde ziekte en hebben een slechte prognose met een mediane overleving korter dan een jaar.¹ De eerstelijnsbehandeling bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of oesofagus bij patiënten in een goede conditie bestaat uit 5-FU/capecitabine in combinatie met een platinumderivaat (bij voorkeur oxaliplatine gezien het gunstiger bijwerkingenprofiel ten opzichte van cisplatine), gecombineerd met trastuzumab indien sprake is van HER2-overexpressie.² Bij HER2-negatieve ziekte kan chemotherapie gecombineerd worden met immuuntherapie, waarbij nivolumab gegeven kan worden bij een combined positive score (CPS) voor PD-L1 van 5 of hoger en pembrolizumab bij een CPS van 10 of hoger.^3,4

Van de patiënten met gemetastaseerd maagcarcinoom heeft circa 3% een microsatellietinstabiliteit high (MSI-H) of mismatch repair-deficiënte (dMMR) tumor.^5,6 Bij verschillende maligniteiten met MSI-H/dMMR is effectiviteit van immuuncheckpointremmers aangetoond. Bij het maagcarcinoom suggereert post-hoc-analyse van verschillende studies dat immuuntherapie bij de kleine subgroep patiënten met MSI-H/dMMR effectiever is dan standaard chemotherapie.⁷ In de fase II-studie KEYNOTE-158 werd in het cohort patiënten met gemetastaseerd maagcarcinoom met MSI-H/dMMR, die reeds standaard palliatieve systeemtherapie hadden gehad, een objectieve responskans (ORR) van 46% gezien bij behandeling met pembrolizumab.⁸ Bij het gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom resulteert behandeling met nivolumab en ipilimumab (cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4-) remmer) in een betere progressievrije overleving (PFS) dan nivolumab monotherapie.⁹

In de hier te bespreken NO LIMIT-studie wordt de effectiviteit van nivolumab en ipilimumab onderzocht bij patiënten met een lokaal uitgebreid of gemetastaseerd MSI-H adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang.¹⁰ EMA heeft behandeling met nivolumab en ipilimumab niet beoordeeld voor patiënten met een MSI-H/dMMR carcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang.

Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijnsbehandeling met nivolumab en ipilimumab werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd MSI-H/dMMR adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang.

Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie

Slechts 3% van de patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang heeft een tumor met MSI-H/dMMR. Deze patiënten komen in aanmerking voor eerstelijnsbehandeling met chemotherapie, gecombineerd met pembrolizumab of nivolumab indien de tumor PD-L1-positief is. Er is in de eerste lijn dus geen unmet medical need, maar gezien de lage patiëntaantallen is het uitvoeren van een gerandomiseerde studie niet goed haalbaar wat de beoordeling van deze eenarmige fase II-studie rechtvaardigt. De biologische rationale voor effectiviteit van de combinatie van nivolumab en ipilimumab bij MSI-H gemetastaseerd maagcarcinoom is sterk.

Methoden van de studie

De NO LIMIT-studie is een investigator-initiated eenarmige, open-label, fase II-multicenterstudie uitgevoerd in Japan voor patiënten met MSI-H/dMMR irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 20 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten mochten geen eerdere systemische behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben gehad. Eerdere neoadjuvante en/ of adjuvante behandeling was wel toegestaan. Er moest sprake zijn van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. De aanwezigheid van MSI-H werd centraal bevestigd middels de MSI-IVD-test (Falco Biosystems, Kyoto, Japan).

De behandeling bestond uit nivolumab 240 mg intraveneus toegediend elke 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus toegediend elke 6 weken. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, intrekking van toestemming of onaanvaardbare toxiciteit. De studiemedicatie werd gedurende maximaal 2 jaar gegeven. Behandelonderbreking was toegestaan zoals gedefinieerd in het studieprotocol. Dosisreductie van nivolumab en ipilimumab was niet toegestaan. Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd gedurende de behandeling elke 6 weken gemaakt gedurende de eerste 48 weken en daarna elke 12 weken. Respons volgens RECIST 1.1 werd zowel lokaal door de onderzoeker als centraal door onafhankelijke radiologen bepaald. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie. Het primaire eindpunt van de studie was ORR, bevestigd met een tweede responsmeting na minimaal 4 weken, centraal en onafhankelijk vastgesteld. Secundaire eindpunten waren onder andere ORR door de lokale onderzoeker vastgesteld, responsduur (DoR), PFS, overleving (OS) en veiligheid.

Volgens het ontwerp van de studie bestond de geplande omvang van de patiëntengroep uit ongeveer 28 patiënten die ten minste 1 dosis studiemedicatie hadden gekregen. Uitgaande van een ORR van 65%, werd met deze geplande omvang van de patiëntengroep ingeschat dat de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval lag boven de historische ORR van 35%, gebaseerd op de effectiviteit van chemotherapie bij patiënten met een MSI-H maagcarcinoom, met een power van 80% en een eenzijdige alfa van 0,025. Evaluatie van het primaire eindpunt vond plaats 18 weken na start van behandeling van de laatste patiënt.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen november 2020 en augustus 2022 werden 29 patiënten geïncludeerd. Hiervoor waren 935 patiënten gescreend op MSI door 75 centra in Japan waarvan 52 patiënten (5,6%) MSI-H hadden. De mediane leeftijd was 75 jaar, 55% was vrouw, 52% had een ECOG-performancestatus van 0, 97% had een adenocarcinoom uitgaande van de maag, 76% had primair gemetastaseerde ziekte en 97% had HER2-negatieve ziekte en bij 3% kon de HER2- status niet bepaald worden. Alle patiënten hadden minimaal 1 gift studiemedicatie gehad. De mediane follow-up bedroeg 9,0 maanden. Ten tijde van de data-cutoff op 22 december 2022 werden nog 8 patiënten (28%) actief behandeld.

Ten tijde van de primaire analyse was de ORR 62,1% (95%-BI: 42,3- 79,3) en 3 patiënten (10,3%) hadden een complete respons. De mediane DoR was niet bereikt (95%-BI: 12,6 maanden-niet bereikt). Dit effect was consistent in de vooraf gedefinieerde subgroepen. Tijdens het ESMO-congres 2025 werd een update van de studie gepresenteerd na een mediane follow-up van 36,2 maanden.¹¹ De ORR was 65,5% (95%-BI: 45,7-82,1) en de mediane DoR was niet bereikt met een geschatte 2-jaars DoR van 67,0%. De mediane PFS was 18,5 maanden (95%-BI: 8,3-niet bereikt) en de mediane OS was 40,0 maanden (95%-BI: 15,2-niet bereikt). Patiënten ontvingen mediaan 12 giften nivolumab en 4 giften ipilimumab. Bij 15 patiënten (52%) werd de behandeling voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 10 patiënten (35%) waarvan de meest voorkomende huidtoxiciteit (7%) en hypopituïtarisme (7%) waren. Er zijn geen patiënten overleden als gevolg van de behandeling.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

Het betreft een eenarmige fase II-studie. Er was bij deze studieopzet geen sprake van vergelijking met een standaardbehandeling en er vond geen randomisatie of blindering plaats. De bewijskracht van deze studie is matig. De respons op de behandeling werd onafhankelijk vastgesteld. De studie is volledig uitgevoerd in Japan en bij een relatief oude studiepopulatie. Aangezien er sprake is van een goed gedefinieerde predictieve marker voor selectie van patiënten lijken de resultaten van deze studie ook toegepast te kunnen worden op de Nederlandse populatie.

Discussie

In de eenarmige fase II-studie NO LIMIT lag de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de waargenomen ORR boven de historische ORR van 35% door eerstelijns behandeling met nivolumab en ipilimumab bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd MSI-H adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang. Behandeling met nivolumab en ipilimumab gaf bij een mediane follow-up van 36,2 maanden een ORR van 65,5% (95%-BI: 45,7-82,1). De mediane DoR was nog niet bereikt, maar is langer dan 2 jaar. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een positief advies.

De helft van de patiënten staakte de behandeling vroegtijdig vanwege bijwerkingen. Dit is meer dan bijvoorbeeld gezien werd in de CheckMate 648-studie waarbij nivolumab en ipilimumab volgens hetzelfde doseerschema werden onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus.¹² Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de mediane leeftijd met 75 jaar in de NO LIMIT-studie hoog is. Overigens lijkt vroegtijdig staken van de behandeling niet nadelig voor de uitkomst, zoals vaker wordt waargenomen bij behandeling met immuuntherapie. De mediane OS in deze studie is lang en is ruimschoots langer dan de mediane OS die wordt gezien met alleen chemotherapie. Deze getallen zijn echter niet goed te vergelijken omdat bekend is dat het MSI-H/dMMR maagcarcinoom een gunstiger prognose heeft dan andere subtypes van het maagcarcinoom.¹³ Aan patiënten met een gemetastaseerd MSI-H/dMMR maagcarcinoom zou momenteel alleen immuuntherapie met een PD-1-remmer aangeboden kunnen worden in combinatie met chemotherapie in de eerste lijn indien de tumor PD-L1-positief is. In een latere lijn kan in Nederland aan patiënten met een gemetastaseerde maligniteit met MSI-H/dMMR ongeacht het tumortype behandeling worden aangeboden met nivolumab als er geen andere behandelopties zijn. Als de combinatie van nivolumab en ipilimumab in de eerste lijn tot vergoede zorg leidt, zal bij elke patiënt met gemetastaseerd maagcarcinoom die voor behandeling in aanmerking komt de MSI/MMR-status bepaald moeten worden. Er moeten ongeveer 25-35 patiënten getest worden om bij 1 patiënt een dMMR-tumor te vinden. In de studie werd de MSI/MMR-status bepaald middels een MSI-test, waarbij in de Nederlandse praktijk meestal gebruikt wordt gemaakt van immunohistochemie. De resultaten van deze testmethoden zijn goed vergelijkbaar.

Op basis van deze studie valt niet uit te maken wat de meerwaarde van ipilimumab is ten opzichte van behandeling met alleen een PD-(L)1-remmer.

Kosten

De behandeling met nivolumab 240 mg elke 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken kost bij een gewicht van 80 kilogram 13.647 euro per behandelcyclus van 6 weken (bron: medicijnkosten.nl d.d. maart 2026). De totale medicatiekosten zijn 54.588 euro voor mediaan 12 giften nivolumab en 4 giften ipilimumab.

Conclusie

Bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd MSI-H adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang geeft behandeling met nivolumab en ipilimumab een ORR van 65,5% (95%-BI: 45,7-82,1) met een mediane DoR langer dan 2 jaar. Deze uitkomsten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een positief advies. Het percentage patiënten dat vanwege bijwerkingen de behandeling stopt is hoog. Dit advies is tot stand gekomen op basis van de uitkomsten van niet-gerandomiseerd onderzoek. De kwaliteit van het bewijs is matig. Het is waarschijnlijk dat met verder onderzoek de schatting van de grootte van het effect van de behandeling zal veranderen.